含左氧氟沙星方案治療復治肺結核的效果及對血清IFN-γ及OPN的影響

羅勇強 林東子 孔祥裕 梅月志 李玉美

【摘要】 目的：探究含左氧氟沙星方案治療復治肺結核患者的臨床效果及對血清干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）和骨橋蛋白（osteopontin，OPN）的影響。方法：選取2018年1月-2019年1月于筆者所在醫院接受治療的114例復治涂陽的肺結核患者，按照隨機數字表法分為兩組，各57例。兩組均給予3HRZE/6HRE常規治療，在此基礎上，對照組加用3個月阿米卡星，0.6 g/次，1次/d，肌注;觀察組加用左氧氟沙星，0.2 g/次，3次/d，治療9個月。觀察兩組臨床療效、痰菌轉陰和空洞閉合情況、血清IFN-γ和OPN水平及不良反應情況。結果：治療后，觀察組總有效率為91.2%，顯著高于對照組的77.2%，差異有統計學意義（P<0.05）;治療后，觀察組痰菌轉陰率為89.5%，高于對照組的73.7%，差異有統計學意義（P<0.05）;觀察組空洞閉合率為73.7%，高于對照組的54.4%，差異有統計學意義（P<0.05）;治療后，兩組血清IFN-γ和OPN水平均較治療前下降，且觀察組均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）;觀察組不良反應發生率為23.6%，低于對照組的28.1%，但差異無統計學意義（P>0.05）。結論：左氧氟沙星聯合常規抗結核治療方案用于復治肺結核患者中的臨床效果良好，可調節機體細胞免疫，降低血清IFN-γ和OPN水平。

【關鍵詞】 左氧氟沙星 肺結核 干擾素-γ 骨橋蛋白

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.23.003 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2020）23-000-04

Effect of Levofloxacin-containing Regimen in the Treatment of Retreated Tuberculosis and Its Effect on Serum IFN-γ and OPN/LUO Yongqiang， LIN Dongzi， KONG Xiangyu， MEI Yuezhi， LI Yumei. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（23）： -10

[Abstract] Objective： To explore the clinical efficacy of Levofloxacin-containing regimen in the treatment of retreated tuberculosis patients and its effect on serum interferon-γ （IFN-γ） and osteopontin （OPN）. Method： A total of 114 cases of retreated smear-positive tuberculosis patients who were treated in our hospital from January 2018 to January 2019 were selected and divided into two groups according to random number table method， 57 cases in each group. Both groups were given 3HRZE/6HRE conventional treatment. On this basis， the control group was given Amikacin for 3 months， 0.6 g each time， 1 times per day， intramuscular injection. The observation group was given Levofloxacin for 9 months， 0.2 g each time， 3 times per day. The clinical efficacy， the sputum bacteria turned negative and the cavity closed， the levels of serum IFN-γ and OPN and adverse reactions of the two groups were observed. Result： After treatment， the total effective rate in the observation group was 91.2%， which was significantly higher than 77.2% of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the sputum bacteria turned negative rate in the observation group was 89.5%， which was significantly higher than 73.7% of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The cavity closed rate in the observation group was 73.7%， which was significantly higher than 54.4% of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of serum IFN-γ and OPN of the two groups decreased compared with those before treatment， and the observation group were significant lower than those of the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was 23.6%， which was lower than 28.1% of the control group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Levofloxacin combined with conventional anti-tuberculosis treatment regimen has a good clinical efficacy in retreated tuberculosis patients， which can adjust the bodys cellular immunity and reduce the levels of serum IFN-γ and OPN.

[Key words] Levofloxacin Tuberculosis Interferon-γ Osteopontin

First-authors address： The Sixth Peoples Hospital of Dongguan City， Dongguan 523008， China

結核病是一種嚴重危害公眾身體健康的傳染病，是由結核桿菌感染人體肺組織的慢性感染性疾病，近年來發病率逐年增高[1]。而復治涂陽的肺結核患者是結核病耐藥性產生的重要來源，結核病耐藥是當前防治結核病過程中的巨大挑戰，是結核病控制的難點。復治肺結核患者因用藥史不同，可引起自身耐藥性的差異，表明當前臨床正在實施的標準化復治方案可能對部分復治陽性患者治療無效[2]。因此，對復治涂陽的肺結核患者進行有效治療顯得格外重要。左氧氟沙星是第三代氟喹諾酮類抗生素，能夠有效抑制結核桿菌的DNA旋轉酶，阻止細菌DNA的復制與合成，具有快速殺菌的作用，可顯著提高肺結核患者痰菌轉率，病灶吸收率及空洞閉合率，具有良好的臨床療效[3]。在肺結核的發病機制中，細胞免疫發揮著重要作用，其中骨橋蛋白（osteopontin，OPN）與細胞免疫的啟動密切相關，可以誘導機體Th1細胞介導免疫反應。Th1細胞主要通過分泌細胞因子發揮作用，如干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）可通過誘導機體巨噬細胞的殺菌活性而達到清除結核桿菌的作用[4]。為研究左氧氟沙星用于治療復治涂陽肺結核患者的臨床效果及對血清IFN-γ和OPN的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月-2019年1月于筆者所在醫院接受治療的114例復治涂陽的肺結核患者。納入標準：（1）符合文獻[5]復治涂陽的肺結核診斷標準;（2）非連續治療大于1個月的排菌患者;（3）年齡>18歲;（4）無聽力損傷;（5）可堅持隨訪并積極配合。排除標準：（1）妊娠或哺乳期;（2）伴有嚴重的肝腎疾病;（3）對研究中所用藥物過敏;（4）拒絕簽署知情同意書。按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，各57例。兩組性別、年齡、體重及病灶數目比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 方法

兩組均給予3HRZE/6HRE常規治療：H為異煙肼（北京市永康藥業有限公司，國藥準字H11020585，規格：100 mg），

0.3 g/次，1次/d，口服;R為利福平（北京曙光藥業有限責任公司，國藥準字H11021062，規格：0.15 g），0.45 g/次，1次/d，

口服;Z為吡嗪酰胺（上海信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020800，規格：0.25 g），1.5 g/次，1次/d，口服;E為乙胺丁醇（北京曙光藥業有限責任公司，國藥準字H11021034，規格：0.25 g），0.75 g/次，1次/d，口服。在此基礎，對照組加用3個月阿米卡星（北京曙光藥業有限責任公司，國藥準字H11021034，規格：0.2 g），0.6 g/次，1次/d，肌注。觀察組加用左氧氟沙星（浙江醫藥股份有限公司，國藥準字H10970045，規格：0.1 g），0.2 g/次，3次/d，治療9個月。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）臨床療效。根據患者治療后癥狀、體征和病灶吸收情況進行評價，分為痊愈：臨床癥狀和體征均消失或基本消失，胸部X線片顯示病灶吸收面積大于原病灶90%;顯效：臨床癥狀和體征均明顯好轉，胸部X片顯示病灶吸收面積為原病灶的50%～90%;有效：臨床癥狀和體征好轉，胸部X線片顯示病灶吸收面積小于原病灶50%;無效：臨床癥狀和體征均無改善甚至加重，胸部X線片顯示病灶未吸收，甚至增大或出現新病灶[6]。總有效率=（痊愈+顯效+有效）/總例數×100%。（2）痰菌轉陰和空洞閉合情況。痰菌轉陰標準：治療結束后連續兩個月檢測痰菌為陰性且不再復陽。空洞閉合情況：于治療前后行胸部X線片檢查，通過對比進行評估。（3）血清IFN-γ和OPN水平。分別在治療前后抽取兩組晨起空腹肘靜脈血4 ml送檢，以2 500 r/min離心20 min，取上層清液放置于-70 ℃的冰箱內待檢。采用雙抗體酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清IFN-γ和OPN，試劑盒產自武漢博士德公司，操作過程嚴格按照流程進行。（4）不良反應。治療期間，兩組需每月化驗血尿常規和肝腎功能，詢問并記錄患者在用藥期間出現的不良反應。

1.4 統計學處理

采用SPSS 23.0統計學軟件對研究數據進行處理，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率為91.2%，顯著高于對照組的77.2%，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.2 兩組治療后痰菌轉陰和空洞閉合情況比較

觀察組治療后痰菌轉陰率為89.5%，顯著高于對照組的73.7%，差異有統計學意義（P<0.05）;觀察組治療后空洞閉合率為73.7%，高于對照組的54.4%，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.3 兩組治療前后血清IFN-γ和OPN水平比較

兩組治療前血清IFN-γ和OPN水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;兩組治療后血清IFN-γ和OPN水平均較治療前下降，且觀察組均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表4。

2.4 兩組不良反應情況比較

觀察組不良反應發生率為23.6%，略低于對照組的28.1%，差異無統計學意義（P>0.05），見表5。

3 討論

肺結核是由結核分枝桿菌侵襲、感染人體所致，病理特征為肺部出現增生性的組織反應、滲出和干酪樣壞死，主要臨床表現為低熱、盜汗、咳嗽、咯血、消瘦等，治療周期較長，尤其復治涂陽的肺結核患者更是困擾臨床的一大難題。臨床應選擇安全、有效的治療方案，保證治療效果，降低對抗結核藥物的耐藥性，減輕藥物不良反應[7]。

左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋異構體，對結核菌的抑制活性是氧氟沙星的兩倍，且和其他抗結核藥物具有協同作用[8]。另外，左氧氟沙星具有吸收快、廣泛分布、血藥濃度高、持續時間長等特點，在巨噬細胞內可發揮聚集作用，在呼吸道黏膜和肺組織有蓄積性，可高于最低抑菌濃度。因此，左氧氟沙星在感染肺組織中的濃度超過同期血藥濃度[9]。左氧氟沙星對突變的耐藥率較低，毒副作用較小，和其他抗結核藥物間未發現交叉耐藥的情況。Ray[10]研究表明，左氧氟沙星是當前治療肺結核尤其是復治涂陽和耐多種藥物肺結核患者的重要藥物之一。本研究結果同樣證明，觀察組在常規治療基礎上加用左氧氟沙星取得了較好的臨床效果，且痰菌轉陰率和空洞閉合率均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。

干擾素（interferon，IFN）是一種常見的廣譜抗病毒劑，可以通過間接作用殺滅致病菌，進入人體后可作用于細胞表面受體，刺激細胞產生抗病毒蛋白，進而抑制病毒DNA復制增殖;此外，干擾素還可以增強巨噬細胞、T淋巴細胞等活性，提高機體免疫力，從而強而有效地抑制致病菌和病毒增殖[11]。干擾素是由單核細胞與淋巴細胞產生的細胞因子，能夠影響細胞增殖與分化，從而對機體免疫系統進行調節[12]。IFN-γ是1973年在淋巴細胞培養基中發現的一種干擾素，因其抗原性不同于以往的干擾素，故命名為2型干擾素，并于1980年統一改名為γ干擾素。IFN-γ可加強脂多糖誘導白細胞介素-1（IL-1）的轉錄翻譯及分泌，從而實現機體抗菌、抗病毒、抗增殖的活性，具有顯著的免疫調節作用[13]。本研究發現，治療前兩組血清IFN-γ水平均顯著高于正常值，與患者感染結核分枝桿菌及機體免疫功能被激發相關;治療后，兩組血清IFN-γ水平均較治療前降低，且觀察組顯著低于對照組（P<0.05）。分析原因，左氧氟沙星通過抑制結核桿菌的DNA解旋酶活性而阻止DNA的復制與合成，可導致細菌死亡并提高機體免疫功能，降低血清IFN-γ水平。

當感染結核分枝桿菌后，機體會激活巨噬細胞與淋巴細胞并使其聚集于感染部位，吞噬并殺滅結核桿菌。在淋巴細胞與巨噬細胞活化早期階段可產生大量OPN[14]。OPN是一種促炎因子，可刺激細胞腫瘤壞死因子、IL-18、IL-12等炎癥因子的分泌，促進T細胞分化成Th1細胞，在結核桿菌所致的肺損傷中起著至關重要的作用，可幫助機體免疫反應清除結核桿菌[15]。OPN與增強機體抵抗結核感染的能力相關。本研究結果顯示，治療前兩組血清OPN水平均明顯高于正常水平，說明OPN參與結核病的發病過程，并啟動了細胞免疫。而治療結束后，兩組血清OPN水平均較治療前下降，且觀察組下降幅度更顯著（P<0.05），可能機制為左氧氟沙星協同抗結核藥物能夠刺激機體產生調節性T細胞，從而抑制機體特異性的細胞免疫，減少淋巴細胞與巨噬細胞的活化，降低血清OPN水平[16]。同吳璇等[17]的研究成果基本一致。左氧氟沙星不僅對肺結核初發和復發患者的臨床效果較好，還能夠有效預防肺結核感染，且對服用患者的肝腎毒性較小，可降低肝腎功能損害、消化道癥狀、皮疹、頭暈、耳鳴等并發癥發生率，患者均可耐受[18]。

綜上所述，將左氧氟沙星聯合常規抗結核治療方案用于復治肺結核患者中的臨床效果良好，能夠改善臨床癥狀，顯著提高痰菌轉陰率和空洞閉合率，抑制機體細胞免疫，降低血清IFN-γ和OPN水平，患者可耐受藥物的不良反應，值得在臨床中應用推廣。

參考文獻

[1] Chandra T J，Selvaraj R，Sharma Y V.Same-day sputum smear micros copy for the diagnosis of pulmonary tuberculosis：direct vs. concentrated smear [J].International Journal of Tuberculosis & Lung Disease，2016，20（2）：247-251.

[2]杜建，韓喜琴，舒薇，等.復治菌陽肺結核患者治療成功后再次復發的危險因素分析[J].中國防癆雜志，2019，41（6）：624-631.

[3]時潔，耿曉康.聯合應用不同氟喹諾酮藥物治療老年耐藥肺結核的效果[J].國際老年醫學雜志，2019，40（2）：72-74，95.

[4]楊萬福，張菊俠.活動性肺結核患者外周血CD4+、CD8+T細胞表達干擾素γ的研究[J].國際呼吸雜志，2019，39（1）：26-30.

[5]中華醫學會，中華醫學會雜志社，中華醫學會全科醫學分會.肺結核基層診療指南（2018年）[J].中華全科醫師雜志，2019，18（8）：709-717.

[6]何濤.含左氧氟沙星、利福噴丁化療方案對復治涂陽肺結核的臨床療效研究[J].國際呼吸雜志，2016，36（24）：1855-1857.

[7]王玉紅，王智慧，董雅坤，等.初次復治肺結核患者出現耐藥的原因分析[J].安徽醫藥，2017，21（12）：2323-2325.

[8]梁冰，梁啟德，張鳳玲，等.利福平與左氧氟沙星在復治涂陽肺結核治療中的相互作用[J].實用醫學雜志，2017，33（6）：967-970.

[9] Boyanova L，Yordanov D，Ouzounova-Raykova V，et al.Activity of Delafloxacin versus that of Levofloxacin against anaerobic and microaerophilic isolates[J].Anaerobe，2020，62（15）：1561-1565.

[10] Ray A.Imaging in diagnosis and treatment of pulmonary tuberculosis [J].The Indian Journal of Radiology and Imaging，2015，25（4）：474-475.

[11]謝莉，杜鳳嬌，楊新婷，等.全血γ-干擾素釋放試驗對活動性結核病的輔助診斷價值研究[J].國際呼吸雜志，2018，38（3）：169-173.

[12]陳誠，盧鑫，張秀偉.γ-干擾素釋放試驗在結核病中的應用[J].國際呼吸雜志，2018，38（3）：219-224.

[13] Zhang L J，Li W，Sun Y Y，et al.Activation of activating Fc gamma receptors down-regulates the levels of interferon β，interferon γ and interferon λ1 in porcine alveolar macrophages during PRRSV infection[J].International Immunopharmacology，2020，81（5）：34-40.

[14] Wang K X，Denhardt D T.Osteopontin：role in immune regulation and stress responses[J].Cytokine & Growth Factor Reviews，2008，19（5-6）：333-345.

[15]楊惠衛，李冬雷，李潤浦，等.莫西沙星聯合纖維支氣管鏡藥物灌注治療耐多藥肺結核的臨床效果及對患者免疫功能和炎性因子水平的影響[J].中國醫藥，2019，14（9）：1336-1339.

[16]公維亮，趙永華，邵泓鑫.耐多藥肺結核患者外周血調節性T細胞及表面共刺激分子的表達及作用探討[J].臨床肺科雜志，2019，24（10）：1886-1891.

[17]吳璇，王勃，毛曉輝，等.左氧氟沙星與吡嗪酰胺治療肺結核合并糖尿病的臨床比較[J].藥物評價研究，2016，39（4）：660-663.

[18]李達.左氧氟沙星與吡嗪酰胺治療復治肺結核合并糖尿病的臨床效果比較[J].中國醫學創新，2019，16（3）：96-99.

（收稿日期：2020-05-27） （本文編輯：李盈）