幽門螺桿菌感染與腸上皮化生的相關性

李溫靜 董全江 于新娟 劉海平 戰淑慧

[摘要] 目的 探討幽門螺桿菌（Hp）感染與腸上皮化生（IM）的相關性。方法 對132 368例胃鏡檢查病人臨床資料進行回顧性分析，統計IM檢出率;應用多因素Logistic回歸分析確定IM的影響因素;比較IM病人與無IM胃炎病人的Hp感染率，以及輕、中、重度IM病人的Hp感染率。結果 132 368例病人中發生IM者39 805例，檢出率為30.1%。多因素Logistic回歸分析顯示，Hp感染（OR=1.487，95%CI=1.449～1.527，P<0.01）、年齡（OR=1.038，95%CI=1.037～1.039，P<0.01）、男性（OR=1.264，95%CI=1.234～1.286，P<0.01）均為IM的危險因素。IM病人的Hp感染率為35.2%，明顯高于無IM的胃炎病人（29.5%），差異有統計學意義（OR=1.294，95%CI=1.262～1.328，P<0.01）;輕、中、重度IM病人的Hp感染率分別為37.1%、33.6%、21.9%，各組之間比較差異均有統計學意義（χ2=240.759，P<0.01）。結論 Hp感染、性別、年齡均是IM發生的危險因素，隨著IM程度的加重Hp感染率呈下降趨勢，可能與中、重度IM病人的胃內微環境不適合Hp生存有關。

[關鍵詞] 幽門螺桿菌;腸黏膜;化生;危險因素

[中圖分類號] R573 ?[文獻標志碼] A ?[文章編號] 2096-5532（2020）06-0687-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.165 [開放科學（資源服務）標識碼（OSID）]

[網絡出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20200722.1257.001.html;

[ABSTRACT] Objective To investigate the association between Helicobacter pylori （Hp） infection and intestinal metaplasia （IM）. Methods A retrospective study was performed for the clinical data of 132 368 patients who underwent gastroscopy， and the detection rate of IM was calculated. A multivariate Logistic regression analysis was used to determine the influencing factors for IM. Hp infection rate was compared between gastritis patients with or without IM， and Hp infection rate was compared between the patients with mild， moderate or severe IM. Results Among the 132 368 patients， 39 805 had IM， with a detection rate of 30.1%. The multivariate Logistic regression analysis showed that Hp infection （OR=1.487，95%CI=1.449-1.527，P<0.01）， age （OR=1.038，95%CI=1.037-1.039，P<0.01）， and male sex （OR=1.264，95%CI=1.234-1.286，P<0.01） were risk factors for IM. The gastritis patients with IM had a significantly higher Hp infection rate than those without IM （35.2% vs 29.5%， OR=1.294，95%CI=1.262-1.328，P<0.01）， and the Hp infection rates were 37.1%， 33.6%， and 21.9%， respectively， in the patients with mild， moderate or severe IM （χ2=240.759，P<0.01）. Conclusion Hp infection， sex， and age are risk factors for IM. Hp infection rate tends to decrease with the aggravation of IM， which may be associated with the unsuitable microenvironment for Hp survival in patients with moderate or severe IM.

[KEY WORDS] Helicobacter pylori; intestinal mucosa; metaplasia; risk factors

腸上皮化生（IM）是指病理學上正常胃黏膜上皮細胞被含有杯狀細胞、Paneth細胞和吸收細胞的腸表型所取代[1]。IM的分度根據腸化腺體占胃黏膜腺體和表面上皮總面積比值分為輕度、中度和重度[2]。IM被認為是腸型胃癌的癌前病變，通常與幽門螺桿菌（Hp）感染等因素有關。已有研究認為，胃癌的發生是一個多步驟的級聯過程，包括胃黏膜從非萎縮性胃炎到慢性萎縮性胃炎（CAG）、IM、異型增生（Dys），最終發展為胃癌[3]。這一過程被認為是由Hp感染發起和促進的。基于此原因，1994年Hp被世界衛生組織國際癌癥研究機構列為Ⅰ類致癌物[4]。相關研究指出，IM和Dys發展為胃癌的危險性顯著高于CAG[5]。本研究旨在分析Hp感染與IM發生的相關性，明確Hp感染對IM發生風險的影響，為IM的預防和治療提供理論依據。 現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2006年12月—2019年11月青島市市立醫院132 368例胃鏡檢查病人病理報告結果，活檢病理標本均鉗取自病人胃竇黏膜。IM病理診斷標準以1996年修訂的新悉尼系統為依據[6]。病人男66 197例，女66 171例;年齡18～98歲，平均（53±13）歲。由醫院病理科病理管理系統獲得病人臨床及病理資料。

1.2 統計學處理

采用SPSS18.0軟件進行統計分析。計數資料比較采用χ2檢驗和趨勢檢驗，關聯程度用優勢比（OR）和95%可信區間（CI）表示。采用多因素Logistic回歸分析IM的危險因素。

2 結 ?果

2.1 IM危險因素的多因素Logistic回歸分析

IM病人39 805例，檢出率為30.1%。將年齡、性別、Hp感染分別作為自變量，IM作為因變量，進行Logistic回歸，篩選出有統計學意義的變量。隨后采用進入法，進行多因素Logistic回歸，結果顯示IM與年齡、性別、Hp感染均有關。年齡每增長1歲，IM風險約增加3.8% （OR=1.038，95%CI=1.037～1.039，P<0.01）;男性病人發生IM的風險是女性的1.264倍（OR=1.264，95%CI=1.234～1.286，P<0.01）;Hp感染病人發生IM的風險是未感染者的1.487倍 （OR=1.487，95%CI=1.449～1.527，P<0.01）。見表1。

2.2 各年齡段IM發生率的比較

隨年齡增長，IM檢出率逐漸升高，差異有統計學意義（χ2=4 484.890，P<0.01）。60歲以后進入平臺期，60～69歲年齡組與≥70歲年齡組IM發生率分別為38.1%和37.9%，兩組差異無統計學意義（χ2=0.098，P>0.05）。見圖1。

2.3 性別與IM發生的關系

男性的IM發生率為31.8%（21 079/66 197），高于女性的28.3%（18 726/66 171），差異有統計學意義（χ2=197.588，P<0.01）。男性的IM發生率為女性的1.184倍（OR=1.184，95%CI=1.156～1.212，P<0.01）。

2.4 Hp感染與IM的相關性

共有125 746例病人行Hp檢測，總體Hp感染率為31.3%（39 376/125 746）。IM病人Hp感染率為35.2%（13 906/39 529），明顯高于無IM胃炎病人的29.5%（25 470/86 217），差異有統計學意義（χ2=400.480，P<0.01），IM胃炎病人的Hp感染率為無IM者的1.294倍（OR=1.294，95%CI=1.262～1.328，P<0.01）。

2.5 IM程度與Hp感染率的關系

輕度、中度和重度IM病人的Hp感染率分別為37.1%（9 654/26 036）、33.6%（3 715/11 046）和21.9%（537/2 447），各組之間比較差異有統計學意義（χ2=240.759，P<0.01），隨著IM程度的加重，Hp感染率呈下降趨勢（χ2=203.962，P<0.001）。

3 討 ?論

IM是胃黏膜良性病變向胃癌演變的中間過程，IM是胃癌的癌前病變，而IM病人發生胃癌的風險較無IM的病人增加[7]。因此，找到IM的危險因素極為重要。IM的發生率各地報道不一致，其與Hp的關系尚有爭議。本文研究結果顯示，青島地區IM發生率為30.1%，Hp感染率為31.3%。青島地區IM發生率、Hp感染率與其他研究數據有所差異。文獻報道，我國不同地區Hp感染率為41.35%～72.30%[8]。分析原因，可能有以下幾點：①Hp感染與飲食習慣、生活方式及經濟條件密切相關，青島地區經濟條件、衛生條件均較好，Hp感染率較低;②本研究中的部分病人已經做了根除Hp治療，導致病理活檢Hp轉陰;③病理組織學檢查的Hp感染情況受到活檢組織取材部位的影響，假陰性的存在導致陽性率偏低。

本文研究結果顯示，Hp感染、年齡、男性為IM的危險因素。JIANG等[9]對中國東南地區28 745例接受上消化道內鏡檢查和內鏡活檢病人IM危險因素分析顯示，年齡、性別、胃潰瘍、膽汁反流、Hp感染、慢性和急性炎癥嚴重程度均為IM的危險因素。CAMORLINGA-PONCE等[10]報道，導致胃黏膜發生IM的因素包括Hp感染、高鹽攝入、吸煙、飲酒和慢性膽汁反流。在胃癌高發的韓國，老年、吸煙和Hp感染與高風險OLGIM（可操作的與胃癌風險聯系的腸化生評估）階段相關，高風險的OLGIM在40歲以前并不常見（2.8%），但在60歲時則增加到30.1%[11]。本文結果與其一致。

本文研究還顯示，隨著年齡的增長，IM的檢出率逐漸升高，到了60歲進入平臺期。有研究顯示，持續性Hp感染、年齡>45歲是與IM進展相關的獨立危險因素[12]。OHKUMA等[13]研究顯示，無論是否存在Hp感染，IM的患病率隨年齡增長而顯著增加。這些結果均提示IM是由衰老和Hp感染共同引起的。PAN等[14]進行的流行病學調查也顯示，年齡與IM及Dys患病率呈線性關系，提示IM及Dys隨著年齡的增長而累積和發展。有研究顯示，男性和有胃癌一級家族史病人患IM的風險增加;未感染Hp的女性病人患IM的風險降低[13，15]。這與男性飲食習慣、吸煙、飲酒、Hp感染率高有直接關系。本文研究結果與其一致。

FONTHAM等[16]研究顯示，Hp感染者發生IM的危險是非Hp感染者的4.7倍。Hp感染導致IM的機制主要有以下幾方面。①Hp毒力因子：Hp具有多種毒力因子，包括菌毛、鞭毛、尿素酶、黏液酶、脂酶、磷脂酶A、溶血素、脂多糖、細胞毒素相關蛋白A（CagA）及空泡細胞素A（VacA）等，其中CagA和VacA是主要的毒力因子，可能是IM發生的始動因素。許多流行病學調查和動物模型研究顯示，CagA及VacA能干擾胃黏膜上皮細胞中生長因子的調節機制，抑制細胞的修復，影響上皮的愈合，導致出現胃黏膜萎縮、IM和異型增生，最終導致胃癌發生[17]。②基因突變：LEUNG等[18]研究結果顯示，與低風險基因型個體相比較，宿主炎性細胞因子（IL-1B-511t）和Hp基因型VacA-m1的存在進一步增加了IM的風險。而NAKAJIMA等[19]研究結果顯示，Hp感染IM病人的胰島素樣生長因子-1受體（IGF-1R）表達明顯高于慢性胃炎，IGF-1R的持續過表達是使胃黏膜向腸化生轉變的誘導因素。SATOH等[20]研究顯示，Hp是誘導尾型同源盒基因家族（CDX2）異位表達的重要誘因，慢性胃炎病人胃黏膜中的CDX2表達與IM密切相關。還有研究發現，Hp可以直接激活胃癌細胞中的細胞外信號調節激酶（Erk）通路，使Elk-1和血清反應因子（SRF）活化，分別誘導Elk-1和SRF與腸上皮細胞特異性標記物villin的近端啟動子激活和協同結合，從而促進腸上皮的發生[21]。③對細胞周期的作用：POLAT等[22]的研究顯示，Hp感染者ki-67、p53、p21（Waf1/Cipl）和細胞周期蛋白（Cyclin）D1等細胞周期調節因子過表達，這些因子表達在胃黏膜萎縮和IM病人中升高更為明顯。④細胞因子：Hp感染后刺激機體產生白細胞介素（IL）-8、IL-6、IL-1β、腫瘤壞死因子（TNF）-α等細胞因子，參與了IM及胃癌的發生[23]。⑤端粒酶活化：相關研究顯示，Hp感染能使大量活性氧和活性氮釋放，促使胃黏膜上皮細胞端粒酶異常活化，從而在IM過程中啟動“干細胞”的增殖[24]。⑥環氧合酶（COX）-2/前列腺素E2（PGE2）：ZHANG等[25]對我國胃癌高發區山東臨朐具有癌前病變病理組織學診斷病人的研究顯示，Hp誘導的COX-2/PGE2通路在胃癌癌前病變的進展中起重要作用。

本文研究還顯示，隨著IM程度的加重，Hp檢出率逐漸下降。OSAWA等[26]的研究顯示，IM程度與抗Hp滴度呈負相關，抗Hp滴度在無IM組為75%，中度IM組為43%，廣泛IM組為37%。雖然人們認為Hp感染是IM發生的重要危險因素，但Hp并不經常在IM病人的胃黏膜中檢測到，IM區環境改變，包括與正常胃黏膜相比分泌型IgA增加和酸度降低，可能是Hp在IM黏膜中減少的原因;胃液中的IgA可能在抑制細菌與上皮表面的黏附方面起重要作用，胃內的胃酸降低可抑制Hp的增殖，隨著胃黏膜化生程度的加重，細菌數量可能會減少。還有研究顯示，Ⅲ型IM更多地出現在中或重度IM中，而不是輕度IM中，而Ⅲ型IM病人胃環境不適合Hp生存。但這并不代表Ⅲ型IM病人沒有感染過Hp。

綜上所述，青島市IM的危險因素包括Hp感染、年齡、性別，隨著年齡的增長，IM發生率升高，60歲以后會進入一個平臺期;男性發生IM的風險高于女性;Hp感染的病人發生IM的風險增高，但隨著IM程度的加重，Hp感染率呈下降趨勢，這可能與中、重度IM的胃內微環境不適合Hp生存有關。

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（本文編輯 黃建鄉）