中醫證型及高凝狀態對特發性膜性腎病預后影響的Logistic 回歸分析

婁成利 王永鈞 徐 業 黃 科 王漢岑 胡平新 徐秀琴

膜性腎病（membranous nephropathy，MN）以大量蛋白尿或腎病綜合征為主要臨床表現，分為特發性膜性腎病（idiopathic membranous nephtopathy，IMN）與繼發性膜性腎病（secondary membranous nephropathy，SMN）兩類[1-2]。IMN 在原發性腎小球疾病中約占13.97%[3]，在膜性腎病中約占70%[2]，發病率逐漸升高[4]。IMN 臨床轉歸呈多樣性，且廣泛存在高凝狀態，容易發生靜脈血栓栓塞事件，嚴重影響患者的預后[5]。因此，早期對各項危險因素及高凝狀態的評估對治療和愈后至關重要。本項研究通過對IMN 患者治療前的血凝指標及中醫證型與隨訪3 年后的愈后情況進行Logistic 回歸分析，探究IMN 早期凝血功能及中醫證型分布對愈后的影響，從而指導治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 對2014 年11 月—2016 年11 月于浙江省嘉興市中醫醫院行腎穿刺活檢術的IMN 住院患者58 例臨床資料進行回顧性分析，其中男42 例，女16 例，年齡（51.46±11.27）歲。

1.2 納入標準 （1）年齡>18 歲；（2）符合《腎臟病學》IMN 診斷標準[6]，腎活檢時血肌酐＜445μmol/L；（3）中醫診斷辨證分型符合《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]，入院后由專科中醫師進行證候、舌脈的收集和中醫辨證，并進行規范化的治療和定期評估；（4）西醫治療方法根據2012 年頒布的KDIGO 臨床實踐指南[8]實施；（5）所有研究對象住院治療后均規律隨訪3 年。

1.3 排除標準 （1）SMN，如乙肝相關性膜性腎病、系統性紅斑狼瘡、惡性腫瘤等；（2）既往有精神疾病史；（3）合并有心、腦、肝和造血系統等嚴重原發疾病者。

1.4 中醫辨證 中醫診斷為“腎風”“水腫”范疇，中醫證型根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]中慢性腎炎的中醫證型標準，主證：（1）脾腎氣虛證：腰脊酸冷，疲倦乏力，浮腫，納差或腹脹，大便溏，尿頻或夜尿多，舌質淡紅，苔薄白，脈細；（2）脾腎陽虛證：全身浮腫，面色晄白，畏寒肢冷，腰脊冷痛，精神萎靡，苔白，脈沉細或沉遲無力；（3）肝腎陰虛證：目睛干澀或視物模糊，頭暈耳鳴，五心煩熱或手足心熱或口干咽燥，腰肌酸痛，舌紅少苔，脈弦細或細數；（4）氣陰兩虛證：面色無華，少氣乏力，或易感冒，午后低熱，或手足心熱，腰痛或浮腫，舌質紅或偏紅，少苔，脈細或弱。次證：（1）水濕證：顏面或肢體浮腫，舌苔白或白膩，脈細或沉細；（2）濕熱證：皮膚癤腫、瘡瘍，咽喉腫痛，小溲黃赤、灼熱或澀痛不利，面目或肢體浮腫，口干或口苦、口粘，脘悶納呆，口干不欲飲，苔黃膩，脈滑數；（3）血瘀證：面色黧黑或晦暗，腰痛固定或呈刺痛，舌色紫暗或有瘀點、瘀斑，肌膚甲錯或肢體麻木，脈象細澀。（4）濕濁證：納呆，惡心嘔吐，口中黏膩，舌苔膩，血尿素氮、肌酐升高。

1.5 治療方法 根據2012 年頒布的KDIGO 臨床實踐指南[8]實施，（1）低危組：近6 個月的血肌酐無異常，每天尿蛋白＜4g，給予血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑控制血壓減少蛋白尿；（2）中危組：近6 個月的血肌酐無異常，每天尿蛋白為4～8g，以及高危組：近6 個月的腎功能正常或降低，每天尿蛋白＞8g，在低危組治療方案基礎上聯合免疫抑制方案。包括激素（醋酸潑尼松片，浙江仙居制藥）+環磷酰胺（注射用CXT，德國Baxter Oncoiogy Gmbh），口服激素起始量0.5·kg-1·d-1，緩解后規律撤減至停用。靜脈使用環磷酰胺0.8g/月，分2 天給藥，累計劑量6～8g 后停用。結合患者病情給予低蛋白飲食、降脂、抗凝等對癥治療。由專科中醫師進行中醫辨證治療。

1.6 觀察指標 24h 尿蛋白定量（Upro）：使用Roche cobas 8000 生化儀進行檢測；生化指標：采用Roche cobas 8000 生化儀檢測腎小球濾過率（eGFR）、血肌酐（Scr）、血漿白蛋白（Alb）、總膽固醇（TCH）、三酰甘油（TG）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）等；血凝分析：采用Sysmex CS-5000 檢測纖維蛋白原（Fib）、D-二聚體（D-D）、凝血酶原時間（PT）；血常規：采用Sysmex XN-9000 血液檢測儀檢測血小板（PLT）；尿常規：采用Sysmex UF-1000i 及AUTION MAX AX-4030 進行尿液分析；血清抗M 型磷脂酶A2 受體抗體（PLA2R）：統一由金域醫學檢測采用CBA 法及ELISA 法檢測提供數據。

1.7 臨床療效標準 參照2012 年KDIGO 關于MN的指南[9]：（1）經治療患者24h 尿蛋白定量≤0.3g 或轉為陰性，血漿清蛋白含量≥35g/L，腎功能穩定為完全緩解；（2）經治療患者尿蛋白定量0.4～3.5g 或較治療前降低幅度在50%以上，血漿清蛋白含量30～34g/L，腎功能基本穩定為部分緩解；（3）經治療患者各項指標仍未達到上述標準，若達到上述指標，但患者血肌酐上升幅度>50%為不緩解；（4）終點事件評定標準：隨訪終點為失訪日、死亡日、腎功能惡化日（Scr升高>445μmol/L。或隨訪終點時Scr 是腎穿刺時的2倍且持續>132μmol/L）。根據上述療效評定標準，本項研究將臨床預后分為臨床緩解和臨床不緩解兩組，完全緩解和部分緩解合稱為臨床緩解組。

1.8 統計學方法 應用SPSS 20.0 軟件進行數據分析。正態分布的計量資料以均數±標準差（） 表示，兩樣本比較采用t 檢驗；非正態分布計量資料采用秩和檢驗。兩組計數資料比較采用χ2檢驗。單因素分析采用非條件Logistic 回歸分析，變量進入方程按照α=0.05，剔除變量按照α=0.1，選取單因素Logistic 回歸分析中差異有統計學意義的因子進行多因素Logistic 回歸分析，進入與剔除條件同前。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共收集符合納入條件的患者58 例，其中臨床緩解組38 例（65.52%），臨床不緩解組18例（31.03%），2 例（3.45%）進入終點事件。臨床緩解組男27 例，女11 例，年齡（53.76±10.34）歲，病程（45.27±10.37）個月，臨床不緩解組男14 例，女4 例，年齡（51.15±12.19）歲，病程（43.62±10.68）個月，兩組患者年齡、性別比例、病程比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 兩組實驗室指標比較 兩組患者腎活檢時血ALT、TCH、PT、PLT 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；24hUpro、eGFR、Scr、Alb、TG、Fib、D-D、PLA2R陽性率差異存在統計學意義（P＜0.05）。其中纖維蛋白原、D-D 升高提示患者存在高凝狀態，見表1。

2.3 兩組中醫證型分布情況比較 從中醫主證來看，臨床緩解組以脾腎氣虛為主（22/38，57.89%），其次是氣陰兩虛（10/38，26.32%），臨床不緩解組以氣陰兩虛為主（7/18，38.89%），其次是脾腎氣虛（5/18，27.78%）和脾腎陽虛（5/18，27.78%），脾腎氣虛型在臨床緩解組的分布顯著高于臨床不緩解組（P＜0.05）。從中醫次證來看，臨床緩解組以水濕證為主（18/38，47.37%），其次是濕熱證（9/38，23.68%），而臨床不緩解組以血瘀證為主（11/18，61.11%），其次是濕濁證（4/18，22.22%），血瘀證在臨床不緩解組的分布顯著高于臨床緩解組（P＜0.05）。見表2。

2.4 臨床指標與預后的單因素和多因素Logistic 回歸分析 單因素Logistic 回歸顯示，Alb、TG、Scr、Fib、D-D、24h Upro、eGFR、PLA2R 和血瘀證（OR=1.751，95%CI=0.610-2.571，P=0.028）與IMN 的不良腎臟預后存在相關性。多因素Logistic 回歸顯示，PLA2R（OR=7.292，95%CI=1.136～46.79，P=0.036）、Fib（OR=1.010，95%CI=1.002-1.018，P=0.020）、D-D（OR=1.003，95%CI=1.001-1.004，P=0.010）是IMN 患者不良腎臟預后的獨立危險因素。提示高凝狀態的纖維蛋白原、D-D 是影響IMN 預后的重要因素。見表3-4。

3 討論

MN 是腎病綜合征最常見的病理類型之一，伴隨著大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥、高度水腫的臨床表現，以及激素、利尿劑的臨床運用，高凝狀態在MN 患者中發生率居于高位[10-11]。血液高凝可并發靜脈血栓栓塞，包括常見的腎靜脈栓塞、下肢靜脈栓塞、肺栓塞等，是造成IMN 患者出現不良愈后的重要危險因素[12]。目前IMN 高凝狀態的診斷尚無統一的診斷標準，國際上普遍觀點認為IMN 患者具有嚴重的低蛋白血癥（Alb≤20g/L）和高膽固醇血癥（Alb≥12mmol/L）時，同時伴有高纖維蛋白原血癥（Fib＞4g/L），提示高凝狀態存在[13]。本項研究通過采集患者的Fib、D-D、PT 來判斷患者的血凝狀態。結果顯示，臨床不緩解組患者的Fib、D-D 指標顯著升高，對比臨床緩解組存在統計學意義（P＜0.05），提示高凝狀態為IMN 不良愈后的獨立危險因素。單因素Logistic回歸顯示Fib、D-D 與IMN 患者臨床緩解率相關，多因素Logistic 回歸矯正了血清白蛋白、TG、Scr、24hUpr、eGFR 之后，提示PLA2R、Fib、D-D 升高仍是IMN 患者腎臟臨床不良預后的獨立危險因素。PLA2R 是目前普遍認同的IMN 預后及臨床療效檢測指標[14]，結合多因素回歸統計結果，本研究認為高凝狀態也可以作為早期預測IMN 患者不良腎臟預后的重要指標，甚至可能成為預測療效的指標。

表1 臨床緩解組和臨床不緩解組特發性膜性腎病患者實驗室指標比較（）

表1 臨床緩解組和臨床不緩解組特發性膜性腎病患者實驗室指標比較（）

注：ALT 為丙氨酸氨基轉移酶；Alb 為血漿白蛋白；TG 為三酰甘油；TCH 為總膽固醇；Scr 為血肌酐；PT 為凝血酶原時間；Fib 為纖維蛋白原；DD 為D-二聚體；PLA2R 為血清抗M 型磷脂酶A2 受體抗體；PLT 為血小板；24h Upro 為24h 尿蛋白定量；eGFR 為腎小球濾過率

表2 臨床緩解組和不緩解組特發性膜性腎病患者中醫證型分布［例（%）］

表3 特發性膜性腎病患者臨床指標與預后的單因素回歸分析

表4 特發性膜性腎病患者臨床指標與預后多因素回歸分析

中醫認為MN 屬“水腫”“尿濁”范疇，與脾腎虧虛、濕熱蘊結、血瘀阻絡密切相關[15]，較多觀點認為脈絡瘀阻貫穿IMN 始末[16]。其病機主要是由于氣陰兩虛或脾腎兩虛，兼夾水濕、濕熱、瘀血[17]。本研究結果顯示，臨床緩解組以脾腎氣虛為主，其次是氣陰兩虛，臨床不緩解組以氣陰兩虛為主，其次是脾腎氣虛和脾腎陽虛，研究結果符合上述病機特點，兩組脾腎氣虛型占比差異有統計學意義（P＜0.05），脾腎氣虛型在臨床緩解組的分布顯著高于臨床不緩解組，可見臨床脾腎氣虛型相對緩解情況良好，但回歸分析未提示與臨床預后的統計學意義。從次證來看，臨床緩解組以水濕證為主，臨床不緩解組以血瘀證為主，兩組血瘀證差異有統計學意義（P＜0.05），血瘀證在臨床不緩解組的分布顯著高于臨床緩解組。且單因素Logistic 回歸顯示血瘀證（OR=1.751，95%CI=0.610-2.571，P=0.028）與IMN 的不良腎臟預后有關系，因此，血瘀證可作為早期評估預后的指標之一。

根據本項研究結果，臨床工作者應重視IMN 患者早期高凝狀態，積極給予干預，改善患者長期預后。本研究為單中心回顧性研究，樣本量有限，不能完全矯正基礎用藥、急性感染等因素對預后的影響，尚有待更加大規模的前瞻性研究予以證實。