基于現(xiàn)代文獻(xiàn)挖掘中醫(yī)藥防治酒精性肝炎臨床用藥規(guī)律

林 軍 蘇林紅 葉小丹 朱小區(qū) 宋佳音

酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是長(zhǎng)期過量飲酒或酗酒所致的肝臟疾病，是造成肝臟功能損害的主要原因。酒精性肝炎（alcoholic hepatitis，AH）作為ALD 的臨床常見分型，是ALD 進(jìn)入肝纖維化和肝硬化的關(guān)鍵階段，是短期內(nèi)肝細(xì)胞大量壞死引起的一組臨床病理綜合征[1]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，AH 患者30 天死亡率約15%，1 年死亡率達(dá)39%[2]。隨著人民生活水平不斷提高，近年來AH 的發(fā)病率逐年上升，但現(xiàn)有治療手段仍非常有限。中醫(yī)藥在改善AH 患者臨床癥狀，避免不良反應(yīng)方面有顯著優(yōu)勢(shì)。本文收集了中醫(yī)藥防治AH 的相關(guān)現(xiàn)代文獻(xiàn)，利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析其臨床用藥規(guī)律，以期為臨床治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 利用計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（SinoMed）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（WANFANG DATA）。檢索語(yǔ)言不限，檢索時(shí)間為建庫(kù)以來至2019 年10 月。檢索詞包括“酒精性肝炎”與“中藥”“中醫(yī)”“中醫(yī)藥”“中藥復(fù)方”等。同時(shí)，通過百度學(xué)術(shù)檢索相關(guān)文獻(xiàn)及被檢文章的參考文獻(xiàn)，以免漏檢。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）運(yùn)用中藥復(fù)方治療AH 的現(xiàn)代文獻(xiàn)，文獻(xiàn)類型為臨床隨機(jī)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。（2）納入的研究對(duì)象均被確診為AH，診斷標(biāo)準(zhǔn)與療效評(píng)價(jià)體系均為國(guó)內(nèi)公認(rèn)的通用標(biāo)準(zhǔn)。（3）試驗(yàn)組干預(yù)措施以中藥復(fù)方為主，對(duì)照組為常規(guī)治療方案；或試驗(yàn)組干預(yù)措施為中藥復(fù)方聯(lián)合西藥，對(duì)照組為西藥聯(lián)合常規(guī)治療方案。（4）所納方劑對(duì)AH 均有確切療效，且藥物組成明確，加減配伍相對(duì)固定。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）文獻(xiàn)類型為綜述、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、病例報(bào)道或文獻(xiàn)研究等。（2）研究對(duì)象患有其他并發(fā)癥。（3）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或機(jī)制研究類實(shí)驗(yàn)。（4）干預(yù)措施為中藥復(fù)方聯(lián)合西藥或其他治療手段，對(duì)照組為常規(guī)治療方案。（5）重復(fù)出現(xiàn)的組成完全相同的方劑。（6）缺乏明確藥物組成。

1.4 中藥名稱規(guī)范 參考《中藥別名速查大辭典》[3]《中藥學(xué)》[4]，規(guī)范納入中藥的名稱，并對(duì)其藥效進(jìn)行歸類。具體包括：（1）中藥別名及俗稱：如龍牙草歸為仙鶴草，烏賊骨歸為海螵蛸等；（2）中藥合寫：如將焦三仙補(bǔ)全為焦山楂、焦麥芽、焦神曲；（3）中藥炮制或產(chǎn)地名稱：如漢防己歸為防己。

1.5 方劑數(shù)據(jù)錄入 將所有納入方劑中含有的中藥進(jìn)行錄入，如果該方劑內(nèi)含有此味中藥則記錄為“1”，反之，沒有此味中藥則為“0”。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 利用Microsoft Excel 2016 對(duì)中藥的頻數(shù)、頻率及高頻藥物的藥類進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。利用SPSS Statistics 19 中的系統(tǒng)聚類算法對(duì)藥物進(jìn)行聚類分析；利用SPSS Modeler 14.1 中的Apriori算法挖掘中藥藥對(duì)之間的配伍關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻數(shù)、頻率及藥類統(tǒng)計(jì)結(jié)果 按上述檢索方法共檢出相關(guān)文獻(xiàn)262 篇，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)最終篩選出有效文獻(xiàn)31 篇，提取并錄入可明確治療AH 方劑31 首，涉及中藥95 味，累計(jì)頻數(shù)342 次。使用頻數(shù)排列前十的中藥依次為茯苓、丹參、柴胡、山楂、茵陳、白術(shù)、葛根、澤瀉、甘草、郁金（見表1）。依據(jù)《中藥學(xué)》[4]《中藥大辭典》[5]統(tǒng)計(jì)各藥物所屬藥類，得到藥物類別17 種，利水滲濕藥使用頻數(shù)最高，達(dá)69次，補(bǔ)虛藥、清熱藥、活血化瘀藥次之，見表2。

2.2 系統(tǒng)聚類結(jié)果 將使用頻數(shù)≥7 次的18 味藥物列為本次數(shù)據(jù)挖掘的高頻藥物。高頻藥物的累計(jì)使用頻數(shù)達(dá)200 次，占總頻數(shù)的58.48%。利用SPSS Statistics 19 中的系統(tǒng)聚類算法對(duì)高頻藥物進(jìn)行聚類分析，聚類方法為組間聯(lián)接，度量標(biāo)準(zhǔn)為二分類變量中的平方Euclidean 距離，聚類結(jié)果（見圖1）。由圖可知，共得到8 個(gè)組合。C1：郁金、大黃、柴胡；C2：虎杖；C3：茵陳、葛根；C4：甘草、白芍；C5：茯苓、白術(shù)；C6：枳椇子、決明子、山楂、澤瀉；C7：葛花、陳皮、半夏；C8：丹參。

表1 藥物頻數(shù)頻率分布表（使用頻數(shù)＞2 次）

表2 藥類頻數(shù)頻率分布表

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果 利用SPSS Modeler 14.1 中的Apriori 算法對(duì)95 味中藥進(jìn)行分析。設(shè)置最低條件支持度為20%，最小規(guī)則置信度為80%，最大前項(xiàng)數(shù)為3，最終得到29 組關(guān)聯(lián)藥物（見表3）。基于關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果進(jìn)一步得出藥物網(wǎng)絡(luò)展示圖，見圖2。

二階關(guān)聯(lián)顯示，茯苓→白術(shù)的支持度高達(dá)41.94%，茯苓→澤瀉、丹參→澤瀉、柴胡→郁金的支持度均≥30%；茯苓→澤瀉、郁金→大黃的置信度均為1；郁金→大黃的提升度為3.10，說明兩者關(guān)聯(lián)性很強(qiáng)。三階關(guān)聯(lián)顯示，丹參→澤瀉+茯苓的支持度最高，達(dá)35.48%；茯苓→澤瀉+丹參、茯苓→澤瀉+山楂、茯苓→澤瀉+柴胡的置信度均為1；澤瀉→枳椇子+茯苓的提升度最高，為2.42，說明三者關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)。四階關(guān)聯(lián)顯示，丹參、澤瀉、山楂、茯苓、柴胡之間有一定關(guān)聯(lián)。

圖1 系統(tǒng)聚類樹狀圖

表3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析表

圖2 藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

中醫(yī)古籍中并無(wú)AH 病名，但據(jù)其癥狀往往被歸屬為“急黃”“酒勞”“瘟黃”“酒疸”等范疇，常因過度飲酒后，酒邪阻滯氣機(jī)、困阻清陽(yáng)，導(dǎo)致酒濕內(nèi)蘊(yùn)、痰瘀互結(jié)而發(fā)病[6-7]。其病位主要在肝、脾，病性以本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜多見[8]。脾胃虛損是AH 的內(nèi)傷基礎(chǔ)，虛、郁、痰、瘀作為主要病理因素，貫穿病程始終。

通過挖掘31 首方劑中95 味中藥的頻次頻率和藥類可知，治療AH 所涉及的藥類主要為利水滲濕藥、補(bǔ)虛藥、清熱藥、活血化瘀藥、解表藥等。其中，清熱藥包括的藥物種類多達(dá)20 種，解表藥包括的藥物種類主要為柴胡、葛根。單味藥使用頻次＞5 的藥物有茯苓、丹參、柴胡、山楂、茵陳、白術(shù)、葛根、澤瀉、甘草、郁金、虎杖、枳椇子、葛花、半夏、陳皮、決明子、大黃、白芍、黃芩。上述結(jié)果提示，現(xiàn)代醫(yī)家治療AH 的原則以攻補(bǔ)兼施為主，補(bǔ)脾益氣的基礎(chǔ)上兼以清熱利濕，活血化瘀，疏肝解郁，理氣化痰，恰與疾病的病因、病機(jī)相符。

聚類分析結(jié)果顯示，郁金、大黃、柴胡可聚為一類。柴胡疏泄肝膽，解肌散熱；郁金行氣解郁，涼血破瘀；大黃泄熱解毒，活血破積[9]。三藥同用，功擅行氣除熱，活血化瘀。茵陳、葛根可聚為一類。茵陳清利肝膽濕熱而退黃，葛根升發(fā)脾胃清陽(yáng)而除煩。白芍、甘草可聚為一類。白芍味酸而入肝，偏補(bǔ)肝血；甘草味甘而入脾，偏益脾氣。二藥相伍，酸甘化陰，有調(diào)和肝脾，緩急止痛之效。茯苓、白術(shù)可聚為一類。茯苓、白術(shù)均為健脾除濕要藥，茯苓長(zhǎng)于滲濕健脾，白術(shù)功擅健脾燥濕，苓術(shù)合用，運(yùn)利結(jié)合，則健脾除濕之力更強(qiáng)，促脾胃運(yùn)化，絕痰濕復(fù)生。枳椇子、決明子、山楂、澤瀉可聚為一類。枳椇子為解酒毒要藥，可除煩止渴，通利二便，《食療本草》言其可令“酒化為水也”；決明子清肝明目，潤(rùn)腸通便；山楂消食化積，散瘀活血；澤瀉利水滲濕，泄熱通淋。葛花、陳皮、半夏可聚為一類。陳皮、半夏為二陳湯主要成分，半夏得陳皮之助，則氣順而痰自消；陳皮得半夏之輔，則痰清而氣自降。二藥相使為用，共奏燥濕化痰，健脾和胃，理氣止嘔之功。而葛花味甘性涼，解酒醒脾之效強(qiáng)，又可防陳、夏過燥傷陰。以虎杖為代表的清熱解毒藥、以丹參為代表的活血化瘀藥可分別聚為一類。

關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示，現(xiàn)代醫(yī)家治療AH 的常用藥對(duì)及藥組主要是活血化瘀藥、利水滲濕藥、補(bǔ)虛藥、瀉下藥、解酒專藥、解表藥的不同組合，如活血化瘀藥→瀉下藥（郁金→大黃），消食藥→解酒專藥、活血化瘀藥（山楂→枳椇子、丹參），活血化瘀藥→利水滲濕藥（丹參→澤瀉、茯苓），利水滲濕藥→補(bǔ)虛藥（茯苓→白術(shù)，茯苓→白芍）等，利水滲濕藥→解表藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥（澤瀉→柴胡、丹參、茯苓）[10]。

綜上所述，酒為氣盛剽悍之品，長(zhǎng)期過度飲酒則耗氣傷血，正氣虛衰無(wú)力抗邪，則濕熱之邪再侵，而致動(dòng)火生痰、氣滯血瘀。故治當(dāng)扶正祛邪，攻補(bǔ)兼施，健脾補(bǔ)虛與清熱利濕、活血化瘀、疏肝解郁、理氣化痰同用。同時(shí)，輔以葛花、枳椇子等解酒專藥增強(qiáng)清解酒毒之功效。本研究基于中醫(yī)藥防治AH 的現(xiàn)代文獻(xiàn)，采用頻數(shù)分析、系統(tǒng)聚類分析和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的數(shù)據(jù)挖掘方法，得出現(xiàn)代醫(yī)家治療AH 的主要原則，以期為臨床應(yīng)用和科學(xué)研究提供思路和參考。