IgA 腎病合并貧血患者臨床和病理特點分析

朱華艷 朱鳴 任凌燕 戴竹泉 張曉嵐 邱鋒平 王霄一

IgA 腎病是最常見的原發性腎小球疾病之一，其病理特征主要指腎小球系膜區以IgA 沉積為主，同時伴有腎小球系膜增生。其臨床表現多種多樣，最常見表現為血尿，可伴有不同程度的蛋白尿、腎功能受損及高血壓等表現。已有研究表明，貧血是加速其病情進展的重要危險因素之一，早期干預可明顯降低心血管及患者的遠期死亡率[1]。本研究旨在通過回顧性分析法研究合并貧血的IgA 腎病患者臨床和病理特征，為IgA 腎病的治療及預后提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015 年11 月30 日—2019 年11 月30 日在浙江省湖州市第一人民醫院腎內科住院，行腎穿刺活檢術并且病理診斷為原發性IgA 腎病患者共105 例，其中女63 例，男42 例，年齡32～57歲。按照患者血紅蛋白水平分為貧血組與非貧血組，其中貧血組40 例，非貧血組65 例。本研究已獲得本院倫理委員會審核通過，符合《赫爾辛基宣言》倫理原則。所有患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準 納入標準：（1）根據WHO 推薦，居住于海平面水平地區的成年人，男性血紅蛋白＜130g/L，非妊娠女性血紅蛋白＜120g/L，妊娠女性＜110g/L，即可診斷為貧血[2]。（2）IgA 腎病的病理分級為lee 氏分級Ⅱ～Ⅲ級。排除標準：（1）繼發性IgA 腎病，如過敏性紫癜相關性腎炎、原發性干燥綜合癥、關節炎、乙型病毒性肝炎、系統性紅斑狼瘡等全身性疾病合并的繼發性IgA 腎病；（2）糖尿病、高血壓等疾病及相關藥物引起的腎損害；（3）行腎活檢前估算的腎小球濾過率＜15mL·min-1·1.73m-2；（4）病理數據資料或者臨床數據資料欠完整的患者。

1.3 臨床資料收集 收集患者臨床相關指標，包括性別、年齡、血壓（包括收縮壓和舒張壓）。實驗室相關指標包括血清尿素氮、血清肌酐、血清膽固醇、24h尿蛋白定量、血清尿酸、血清三酰甘油、紅細胞、血清白蛋白、血清高密度脂蛋白、血紅蛋白、血清低密度脂蛋白。

表1 兩組IgA 腎病患者臨床指標比較

1.4 病理資料收集 腎臟病理標本選擇光鏡及免疫熒光檢查，其中光鏡下活檢小球數目至少10 個以上，行HE 染色、PAS 染色、Masson 染色、六胺銀染色，觀察腎小球、腎小管及間質血管病變情況。新月體、節斷硬化計數、球形硬化參考IgA 腎病Lee 氏分級標準，病理損傷積分參考Katafuchi 積分標準[3]：節段損傷、球性硬化積分為0～4 分；間質炎細胞、間質纖維化、小管萎縮積分為0～3 分；腎動脈病變（血管壁增厚或玻璃樣病變）積分0～3 分。腎小管間質萎縮程度分級標準：0 級（無改變）；1 級（0%～25%）；2 級（26%～50%）；3 級（51%～75%）；4 級（＞76%）。

1.5 統計學方法 應用SPSS 21.0 統計軟件進行統計學數據處理。計數資料以絕對數或百分率表示。正態分布數據以均數±標準差（） 表示，連續性數據或非正態分布數據以中位數（四分位間距）表示。計數資料的比較采用卡方檢驗，正態分布的數據采用獨立樣本t 檢驗，不符合正態分布的數據采用中位數檢驗。采用雙變量相關法及線性回歸分析危險因素。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床指標比較 與非貧血組比較，貧血組收縮壓、舒張壓、血清肌酐、血清尿素氮、血清膽固醇、24h 尿蛋白定量、血清尿酸、血清三酰甘油水平均顯著升高，差異有統計學意義（P＜0.01，P＜0.05），見表1。

2.2 腎組織病理學改變 與非貧血組比較，貧血組患者新月體和腎小球硬化數目顯著增多（P＜0.05）。非貧血組患者的腎小管間質萎縮多以0 級和1 級為主（59/65，74.5%），貧血組則以1 級和2 級為主（37/40，92.5%），提示貧血組患者病理損傷更嚴重。見表2-3。

表2 兩組IgA 腎病患者腎小球病理損傷程度比較[M（P25，P75）]

表3 兩組IgA 腎病患者腎小管間質萎縮程度比較[例（%）]

2.3 兩組IgA 腎病患者Katafushi 積分比較 對兩組IgA 腎病患者的病理損傷積分進行比較發現，貧血組患者的節段損害、小球積分、血管壁增厚、間質炎細胞及間質纖維化的病理積分更高，差異有統計學意義（P 均＜0.05）。見表4。

2.4 臨床數據指標與腎臟病理損傷數據相關影響因素分析 血清肌酐分別與腎小球球性硬化、節段硬化、新月體及腎小管間質萎縮比率呈顯著正相關（P均＜0.01）；血清尿酸分別與腎小球節段硬化、腎小管間質萎縮比率呈顯著正相關（P 均＜0.01）；24h 尿蛋白定量分別與腎小球球性硬化、新月體及腎小管間質萎縮比率呈顯著正相關（P 均＜0.01）；血紅蛋白與腎小球節段硬化比率呈顯著正相關（P＜0.01），分別與新月體及腎小管間質萎縮比率呈顯著負相關（P均＜0.01）。見表5。

表4 兩組IgA 腎病患者Katafushi 積分比較（分，）

表4 兩組IgA 腎病患者Katafushi 積分比較（分，）

表5 IgA 腎病患者腎臟病理損傷相關影響因素分析

2.5 腎小管間質萎縮危險因素分析 將腎小管間質萎縮（＞25%腎小管間質萎縮＝1，≤25%腎小管間質萎縮＝0）相關因素納入回歸方程，結果提示血紅蛋白是腎小管間質菱縮的獨立保護因素，而血清肌酐、血清尿酸和24h 尿蛋白定量是其獨立危險因素（P＜0.01），見表6。

表6 IgA 腎病患者腎小管間質萎縮相關因素分析

3 討論

腎性貧血是慢性腎臟病進展過程中較為常見的并發癥之一，與此同時它也是慢性腎臟病心腦血管系統的并發癥和死亡率增加的獨立危險因素之一[1]，因此早期積極糾正貧血對改善慢性腎臟病（CKD）患者的預后具有非常重要的意義。曾有研究結果顯示，相比普通人群，CKD 患者貧血的患病率至少高出2倍，可達15.4%，同時血紅蛋白水平與估算腎小球濾過率（eGFR）也成線性正相關[4]。因此，研究腎性貧血對干預和改善IgA 腎病患者的預后以及腎臟存活率具有重要意義。

本研究發現，與非貧血組比較，貧血組IgA 腎病患者的收縮壓、舒張壓、血清肌酐、血清尿素氮、血清膽固醇、24h 尿蛋白定量、血清尿酸、血清三酰甘油水平均高，提示合并貧血組IgA 腎病患者的臨床表現更加嚴重。一項關于CKD3～5 期患者貧血狀況的單中心研究發現，肌酐隨著血紅蛋白下降而下降，且兩者之間存在線性關系[5]。貧血不僅加重CKD 患者病情進展[6]，更與心腦血管事件的發生密切相關，隨之帶來患者的住院率、死亡率隨之升高，同時疾病臨床情況也與貧血情況密切相關。由此可以把貧血作為評估CKD 進展的觀察指標之一。

腎臟病理損傷與腎性貧血相互影響，一方面，腎小管間質改變導致EPC（EPO 生成細胞）受損，EPC轉化為成纖維細胞，喪失生成EPO 的能力，從而導致紅細胞生成減少[7]，另一方面，貧血也反過來加重腎小球及腎小管的病理損傷。另外在低氧誘導因子（HIF-1）的作用下，腎小管間質會大量合成EPO[8]，同時HIF-1 會產生一系列相關因子如血管內皮細胞生長因子、血小板衍生因子等，這些因子拮抗EPO 的生成，從而導致系膜細胞增生、間質纖維化，最終導致腎臟損害加重。本研究結果提示，與非貧血組比較，貧血組患者新月體和腎小球硬化數目顯著增多，腎小管間質萎縮級別更高，提示貧血組在腎小球、小管間質損傷方面更加嚴重，進一步證實了貧血能夠明顯加重腎臟病理損傷。對兩組IgA 腎病患者的病理損傷積分比較發現，貧血組患者的節段損害、小球積分、血管壁增厚、間質炎細胞及間質纖維化的病理積分更高，也進一步證實IgA 患者貧血與臨床病理損傷存在一定相關性，其原因可能有以上多種機制參與。

動物實驗已證實，貧血組大鼠的肌酐越高，腎臟病理損害越嚴重[9]。研究表明，血清肌酐、血清尿酸、24h 尿蛋白定量均與腎臟病理損傷相關，均可能提示疾病預后不良[10-11]。一項前瞻性隊列研究結果發現，基礎尿酸水平較高的人群發生腎臟疾病的風險遠遠高于基礎尿酸正常的人群[12]。血尿酸可能通過腎臟缺血性損傷造成腎小球炎性細胞浸潤及腎小管纖維化[13]。此外近期相關研究表明，IgA 腎病早期血尿酸輕度升高即可導致腎小管間質損傷，且與其損傷程度成線性正相關[14]。其發病機制可能與尿酸激活RASS 系統導致相關炎癥介質和炎癥因子產生，造成腎臟血管細胞、內皮細胞過度增生，過激的炎癥反應等有關。有學者發現，24h 尿蛋白定量＞1.0g 比定量＜1.0g 的人群其肌酐下降明顯，每年eGFR 平均下降6～7mL/min，且最終進入腎衰竭階段的病程縮短[15-16]。本研究也進一步證實，血紅蛋白與腎小球新月體及腎小管間質萎縮比率呈顯著負相關，同時是腎小管間質萎縮的獨立保護因素，而肌酐、尿酸和24h 尿蛋白與腎小球硬化、新月體及腎小球萎縮比率呈顯著正相關，同時是腎小管間質菱縮的獨立危險因素，這為IgA 患者的臨床病情評估、治療及預后等方面做出了很好的提示。

IgA 腎病是慢性進展性疾病，僅以單次血紅蛋白水平來評估患者的預后存在一定的局限性。同時本研究以單中心醫療機構數據，樣本數量有限，可能造成研究結果誤差，有待于收集更多的病例資料進行進一步的研究。

綜上所述，貧血是影響IgA 腎病患者臨床損傷和病理損傷的重要因素之一，因此，早期糾正貧血對延緩慢性腎病的進展有重要意義。