圍手術期應用益生菌制劑對結直腸癌患者腸道菌群變化的影響研究

張琪琦 劉壯 練計明 趙冰芳 王海鵬

摘要：結腸癌是一種常見的胃腸道惡性腫瘤，其發病率逐年增長，且易轉移。近年來腸道菌群變化對結直腸癌術后康復的影響備受關注，因此本文綜述了圍手術期應用益生菌制劑對結直腸癌患者術后康復的影響，探討其對腸道菌群調節的作用機制，有望給腫瘤術后精準治療帶來有價值的指導。

關鍵詞：腸道菌群;益生菌制劑;結直腸癌;圍手術期

【中圖分類號】R735 ?【文獻標識碼】A ?【文章編號】1673-9026（2020）09-107-02

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）作為目前最普遍的惡性腫瘤之一，隨著人們飲食習慣不斷改變及生活水平的提高，在國內其發病率、死亡率在逐年增長，在一些經濟較發達地區已高居惡性腫瘤第二位，5年生存率僅60%-70%，且發病年齡也逐漸年輕化，已然成為危害生命健康的主要疾病之一。在正常生理狀態下，機體腸道菌群處于相對平衡的穩態，但結直腸癌患者在術前需經腸道清潔，且手術過程造成的創傷刺激加上術后一段時間的禁食等，都會引起腸粘膜受損，破壞了腸道免疫屏障，從而導致腸道中菌群發生變化，嚴重影響術后康復效果。有研究表明，圍手術期應用益生菌制劑能有效平衡腸道微生態，保護腸道粘膜屏障，減少了菌群變化的機會，促進術后腸道功能更好的恢復，調節機體免疫。因此，在結直腸癌圍手術期有計劃的應用益生菌制劑對患者腸道微生態環境起到一定保護作用，對治療產生積極的影響作用。

1.腸道菌群的概述

人體腸道中的微生物為細菌，但也不乏存在一些真菌、病毒、古菌等。腸道菌群根據其性質可以分為三大類：①共生菌，就是我們常說的益生菌，是對人體有益的腸道優勢菌。常見益生菌主要為雙歧桿菌和乳酸桿菌，它是一種專性厭氧菌;②中性菌，在機體處于某些狀態時可變成致病菌，被稱為條件致病菌，例如腸桿菌、腸球菌等，多為兼性厭氧菌;③病原菌，是腸道內一些有害細菌，譬如艱難梭菌、假單胞菌、變形桿菌等。腸道菌群可參與腸道多種生理機能，比如物質代謝吸收、維持腸道粘膜屏障及免疫屏障、抵御病原體的侵襲等，還有抵抗腫瘤因子生長的作用[1]。研究顯示，腸道菌群與胃腸道腫瘤息息相關并且影響腫瘤的發生發展過程。

2.結直腸癌腸道菌群的變化

臨床研究表明，結直腸癌患者由于腫瘤的影響，往往在術前就已經有明顯的腸道粘膜菌群不平衡，共生菌（厭氧菌）顯著減少的同時條件致病菌或者病原菌（需氧菌）的數量大幅度增加，厭氧菌和需氧菌比例（B/E）倒置。此外，隨著腸道內大腸桿菌數量的增加，其產生的細胞致死性擴張毒素（cytolethal distending toxin，CDT）、細胞毒性壞死因子也隨之增加。術前腸道準備、手術的創傷刺激加上術后腸道功能受損等多個方面的影響，使得術后腸道菌群失衡現象較術前更為嚴重。

3腸道菌群失調

3.1菌群失調影響結直腸癌發生發展的機制

腸道菌群通過多種機制誘導結直腸癌的發生、發展與轉移，總結下來可分為以下幾個方面[2]：①具核梭桿菌以及糞腸球菌促使腸道中的活性氧（reactive oxygen species，ROS）含量增加，導致DNA及基因組的不穩，促使CRC的發生。 ②具核梭桿菌通過入侵上皮細胞，增強Wnt/β-catenin通路的信號轉導過程，發揮誘導腫瘤細胞的增殖和轉移作用。③腸道中某些細菌通過刺激細胞炎癥因子的產生，比如具核梭桿菌、產腸毒素類脆弱擬桿菌等能促使炎性因子的釋放，使得機體發生較為持續的炎癥反應，從而增加了結直腸癌的侵襲力。④此外，具核梭桿菌還能抑制機體CD4+T細胞的活性，抑制NK細胞的毒性，通過改變體內免疫微環境來促使腫瘤的發生、發展。

腸道菌群失調導致腸道黏膜屏障受損，削弱了其保護作用，同時影響細菌代謝能力，代謝產物隨之發生變化，致使人體對致癌物的易感性增加。在正常生理情況下，腸道有益菌群發揮誘導腫瘤細胞的凋亡的作用，達到抗腫瘤效果[3]。但在腸道微生物系統失衡的狀態下，由于有益菌群被動的減少，所產生的酶類失去原有的平衡，有害菌不斷增加[4]，結直腸癌細胞得以增殖，加快腫瘤的進展。

3.2菌群失調與結直腸癌的相互影響

腸道菌群失調與結直腸癌發生發展過程具有相互促進作用，形成惡性循環。首先，由于飲食、年齡、藥物、基因變化等多種原因，致使腸道的菌群結構發生變化，引起腫瘤的發生。而腫瘤在進展過程中會影響腸道中有益菌群的代謝，使得這些有益菌群對腫瘤細胞殺傷作用減弱，致使腫瘤細胞不斷活化、增殖。除此以外，腫瘤的侵襲會促使腸道內正常菌群轉變成”致病菌群”，破壞免疫屏障，引起機體發生持續性的炎癥反應，導致機體免疫功能下降，腫瘤細胞不斷改變其免疫原性，自身免疫系統失去了保護作用，使得癌變細胞不斷增殖。在結直腸癌患者接受手術過后，創傷的刺激使得腸道菌群失衡越發嚴重的情況下，加上炎癥刺激、免疫功能受損，術后并發癥的發生概率大大增加，影響患者康復及預后。

4益生菌制劑

4.1益生菌的概述

益生菌一詞通常指乳酸菌，如乳酸桿菌和雙歧桿菌，其中嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、雙歧桿菌、酵母菌等[5]等在臨床上較為常見。但其他微生物如鏈球菌、球菌、亮菌、腸球菌也被視作益生菌等。研究表明，益生菌對胃腸道腫瘤的預防起到積極作用，該發現也受到了國內外眾多專家學者的重視。

4.2益生菌的抗腫瘤作用

近年來，人們對益生菌抗腫瘤作用的研究也逐漸成為熱點，但其機制尚未完全闡明。主要機制可能有以下幾種可能：①直接殺傷并促使腫瘤細胞凋亡，減少了腫瘤細胞的增殖。益生菌通過誘導一氧化氮的生成，對腫瘤細胞發揮直接吞噬殺傷作用。②通過調節免疫反應，激活T、B細胞、NK細胞、巨噬細胞等免疫因子，促使腫瘤壞死因子TNF-α、干擾素IFN-γ、IL-12等的產生，增強人體免疫功能，誘導和加速腫瘤細胞凋亡[6，7]。③益生菌通過加強腸道屏障功能，阻止病原菌的侵入，此外乳酸桿菌和其他專性厭氧菌產生乳酸等酸性代謝物，產生不利于需氧條件致病菌存活的酸性微環境，發揮抗腫瘤作用[8]。④通過抑制COx-2/PCNA的氧化應激，減少致癌物質及有毒病菌的入侵來抑制癌細胞的增殖。有學者[9，10]

研究在胃腸道腫瘤，尤其是結直腸癌中，益生菌被證實有確切的抗腫瘤作用。

4.3益生菌對結直腸癌的影響

在對結腸癌的研究中，分別對腫瘤患者和健康人群的糞便進行采樣、對比分析，發現病人糞便中大腸桿菌、克雷伯菌、鏈球菌等的含量遠高于正常人，這就說明在手術前，結直腸癌患者的腸道中就已經發生了不同程度的菌群失調現象[11]。結直腸癌患者在手術前需禁食，為減少手術感染風險都會進行腸道清潔準備，使得腸道中的大部分有益微生物被帶走，加之腫瘤的消耗使得圍手術期患者營養不足，手術創傷刺激、腸道缺血灌注以及術后疼痛應激等對腸道粘膜造成一定程度上的損傷，使得容易造成細菌易位、菌群失調，嚴重者可引起腫瘤壞死因子TNF-α、白細胞介素、C-反應蛋白等多種炎癥因子釋放，不利于術后全身狀況及腸道功能的恢復[12]。由此可見，調節腸道菌群穩定成為促進結直腸癌圍手術期治療的重要環節之一。

益生菌具有穩定菌群、抑制炎癥反應的作用，在圍手術期應用益生菌制劑可以減輕腸道菌群失衡帶來的危害，更好地保護腸道粘膜屏障和免疫屏障不受破壞，能更大程度地抵制致病菌的入侵。此外，在一些臨床實驗中發現，圍手術期給結直腸癌患者口服益生菌，如雙歧桿菌乳桿菌四聯活菌片等，更很好地促進腸道對營養物質的消化與吸收，在一定程度上促進腸道功能早期恢復，利于術后早期康復，減少感染風險，也可以縮短平均住院時間[13]，減少對患者家庭的經濟負擔。由于腫瘤本身具有消耗性、腸道功能的損傷影響了術后營養物質攝取，不少患者出現不同程度的營養不良和免疫功能下降，口服益生菌制劑則可加快腸道菌群恢復平衡，增強免疫力。同時，益生元有修復腸道粘膜的作用，可抑制癌細胞增殖，對結直腸癌預后起到一定的輔助治療作用。

小結與展望

在對結直腸癌的研究之路上，腸道菌群已成為不容忽視的一部分。益生菌在結直腸癌圍手術期能夠調節腸道菌群穩態的作用已經越來越受國內外學者的重視與關注，目前已經證實益生菌制劑在很多防治腫瘤疾病中都發揮了積極的作用，但其中仍有很多奧秘值得深究。目前，腸道微生物與腫瘤免疫治療的研究也成為熱點，如何將平衡腸道菌群應用于胃腸道腫瘤的防治中去，還需要更多的學者專家更進一步的深入的研究。

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△通訊作者：王海鵬，主任醫師，研究胃腸道腫瘤。

作者單位：

桂林醫學院第二附屬醫院胃腸外科 ?廣西桂林 ?541000