去勢抵抗性前列腺癌耐藥機制及治療的研究進展

崔向前，王文剛，程 川

（1.山東第一醫科大學研究生院，山東 泰安 271000；2.天津市第三中心醫院整形美容科，天津 300250；3.山東第一醫科大學第二附屬醫院泌尿外科，山東 泰安 271000）

前列腺癌是世界范圍內男性最常見的惡性腫瘤之一，發病率位居第2[1]。由于目前人口老齡化發展、飲食結構改變以及男性血清前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）疾病查體的廣泛開展，前列腺癌已經成為嚴重威脅我國中老年男性生存健康的重大疾病之一。Huggins和Hodges的研究表明，手術去勢和雌激素可延緩前列腺癌的進展，證實了前列腺癌對雄激素阻斷的反應性，雄激素剝奪療法（ADT）消除雄激素已被廣泛接受為晚期前列腺的一線治療[2]。ADT主要通過兩種方式達到去勢水平：手術治療去勢或藥物治療去勢。然而，在ADT治療18-36個月后，最終導致復發并進展成為危害性更高的去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）[3]。

1 基于雄激素受體（AR）發生機制的分類

雄激素受體（AR）是一種依賴配體發揮功能的轉錄因子。AR由不同的功能性區域組成，包括N端區、DNA結合區、C端配體結合區和鉸鏈區。AR受體在配體結合之前是沒有活性的，當與細胞質中存在的熱休克蛋白結合后，雄激素誘導AR受體的構象發生變化，此時與配體結合的AR復合體轉移至細胞核，當它與雄激素應答元件結合后，可以調節靶基因的轉錄，進而影響前列腺細胞的生長。根據現在的研究結果，CRPC的發生發展機制主要可分為AR依賴性和AR非依賴性兩類，同時，AR依賴機制又根據是否需要配體參與激活而分為配體依賴且 AR 依賴機制和配體非依賴AR 依賴機制。

2 配體依賴且 AR 依賴機制

2.1 AR過表達

在復發性前列腺癌腫瘤中的幾乎所有細胞都存在AR過表達。 AR的增加與CRPC患者的腫瘤進展時間和前列腺癌特異性生存時間較短有關。

2.2 AR突變

AR基因最常見的點突變形式是F876L。大量的基因突變，能夠導致AR的轉錄活性增加，使AR配體特異性降低了其它配體如腎上腺雄激素和其他激素如雌激素和孕酮，對雄激素依賴性前列腺癌細胞皮質醇激活結果的下降，甚至可以使藥物最初是AR拮抗劑如氟他胺比卡魯胺為潛在的激動劑。這種通過AR突變獲得的功能可以拓寬AR的配體特異性，使其對雌激素甚至抗雄激素產生反應。最終，腫瘤將向雄激素抵抗方向進展。

2.3 類固醇激素代謝改變

睪酮是一種雄激素，可以轉化為活性程度更高的雙氫睪酮（DHT）。 盡管ADT可以使血清睪酮水平顯著降低，但CRPC腫瘤細胞內的睪酮水平仍比原發性腫瘤高4倍。 對這一結果的一個合理解釋就是腫瘤內的睪酮或DHT可以通過多種途徑在腫瘤細胞內合成，從而補償循環睪酮以維持前列腺癌的進展[4]。

2.4 共調節因子改變

共調節因子能夠調節AR基因的轉錄功能，多個共調節因子組合在一起能夠夠作為轉錄起始復合物，這些共調節因子的共同作用可以發揮基因的調控作用。AR基因的轉錄可以被共激活因子增強或被共抑制因子抑制。因此，在去勢抵抗性前列腺癌細胞中共調節激活劑的增加或抑制劑降低可以發揮同樣作用，使AR的活性增強， AR信號通路在低雄激素水平環境中可以被激活，從而導致CRPC的發生和發展。

3 配體非依賴 AR 依賴機制

3.1 生長因子激活途徑

生長因子是一種可以活化酪氨酸激酶受體的配體。并通過激活下游信號的傳導通路，從而誘導AR和轉錄因子的激活。生長因子數量的失調可誘導腫瘤不再依賴于雄激素而繼續生長。在沒有雄激素的情況下，IGF-1是最有效的激活因子之一，它能激活抗凋亡蛋白或者通過PI3K途徑介導信號傳導來促進腫瘤細胞增殖。

3.2 受體酪氨酸激酶途徑

RTK通路的在多種疾病特別是惡性腫瘤中存在突變，在超過30%的人類癌癥中發現RTK過表達。在RTK通路中HER2（也稱為HER2 / Neu）在雄激素非依賴性前列腺癌細胞中過表達，能夠促進癌細胞增殖和分化。

3.3 PTEN/PI3K/AKT通路途徑

PI3K / AKT通路在CRPC中較常見，對腫瘤細胞AR基因靶向治療發生耐藥具有重要意義。PI3K可被RTKs或非RTKs刺激，產生第二信使PIP3從而使AKT磷酸化， 然后AKT激活下游信號或通過滅活抗凋亡蛋白（如BAD和Caspase-9）促進細胞存活和發生遷移[5]。

PTEN是一種腫瘤抑制因子，它可以抑制PI3K/AKT通路的活性。在40%的前列腺癌患者中觀察到PTEN通路缺失或突變丟失，導致AR水平和非配體依賴的轉錄活性增加[6]。

3.4 AR剪接變異體

AR剪切變異體是AR的亞型，它是由完整的AR羧基末端LBD區域被選擇性剪切后形成，因此其長度也比正常AR縮短。AR-Vs雖然無 LBD區域 ，它們依然能夠在低雄激素水平的環境下誘導AR產生非配體依賴的轉錄，最終導致AR基因表現出持續的表達活性，并最終使前列腺癌細胞產生去勢抵抗特性。有結果表明AR-Vs可能在雄激素缺乏的條件下起作用以補償AR活性，并且癌細胞依賴于AR-V7可繞過激素治療[7]。

4 配體非依賴且AR非依賴機制

4.1 旁路途徑

旁路途徑對于CRPC的發生和發展非常重要，它可以繞過AR并且不需要配體來抵抗細胞凋亡。凋亡基因bcl-2的表達主要是抑制腫瘤細胞凋亡，減少其對AR信號通路的依賴性[8]。Bcl-2通過與細胞凋亡調節因子bax結合并抑制其功能以維持細胞存活。 因此在前列腺癌細胞中Bcl-2的過表達可能有助于其抵抗化療和向CRPC轉變。

4.2 干細胞途徑

癌癥干細胞是指存在于癌癥組織細胞中的一小部分具有干細胞分化特征的一類細胞群體，這種細胞具有干細胞自我更新、多向分化的潛能，因此存在癌癥干細胞的腫瘤在被破壞之后仍具有啟動和重建腫瘤組織表型的能力。已經有研究表明，CRPC細胞對ADT的耐藥的原因，源于在內分泌治療之前，AR陰性和雄激素非依賴型前列腺癌干細胞就已經存在于腫瘤之中 ，內分泌治療僅能消滅對雄激素敏感的腫瘤細胞[9]。隨著ADT治療大量消滅雄激素依賴型癌細胞，雄激素非依賴型癌癥干細胞細胞開始大量增殖并最終促進CRPC的耐藥轉變及發展。

5 非AR 相關信號轉導通路

目前除了研究較為明確的雄激素受體（AR）信號通路與CRPC 的發生發展有緊密關系外，亦有研究表明一些非AR 相關的信號通路包括PI3K-AKT-mTOR、Wnt、Hippo、Hedgehog、Notch、HOXB13 以及Jak2-Stat5a/b 等與CRPC的發生發展密切相關。非AR 相關的信號轉導通路在CRPC發生發展中亦扮演著重要角色。上述非AR 相關信號通路的諸多靶向藥物的臨床試驗已取得初步成果，為CRPC 的治療帶來了新的曙光，但較為遺憾的是目前尚未有既安全又有效、能夠實際應用于臨床的非AR 信號通路靶向藥物。

總之，CRPC發病機制非常復雜，其可以通過多種途徑誘導，以上這些途徑之間的相互交流可能導致對藥物的抵抗力并促進腫瘤進展。但是CRPC的發生發展并非是由單一機制的作用導致的，應考慮到同時起作用的復雜機制。因此，今后的研究重點應是在不同的致病途徑中尋找其交叉點，比如共同參與的關鍵通路或關鍵基因。這為進一步了解去勢抵抗性前列腺癌患者的發病機制和早期診療有重要意義。