運動對老年癡呆保護作用的研究進展

吳夢娟 包建

摘要：老年人口的迅速增長也導致了與年齡相關的慢性疾病如老年癡呆的發病率成倍增長，目前針對老年癡呆仍缺乏有效的治療手段，越來越多的研究證實運動對海馬功能的有益作用，研究運動對認知和記憶的保護作用的機制可以為老年癡呆治療藥物的開發提供新策略，在這篇綜述中，我們對近期關于運動在大腦中的積極作用的機制研究進行綜述，為老年癡呆的防治研究提供新思路。

關鍵詞：運動;老年癡呆;腦源性神經營養因子;神經再生

0引言

過去幾個世紀以來，由于科學和醫學的進步，老年人口的迅速增長也導致了老年癡呆的發病率成倍增加。久坐不動的生活方式進一步與老年癡呆的發展有關1。盡管越來越多的證據支持運動鍛煉有益于大腦健康這一觀點，但由于各種因素導致個體運動的方式、強度、持續時間的限制，使得運動干預疾病成為一項有挑戰性的措施。因此，研究運動對大腦保護作用的生理機制非常必要。

1運動對大腦的保護作用

運動被定義為旨在改善或維持身體健康的結構性，重復性和計劃性的活動，對周圍組織和大腦均產生有益作用2。運動對于腦的保護作用體現在可減輕神經炎癥，促進神經發生，突觸發生和線粒體生物發生，降低神經系統疾病和神經精神疾病的風險3。在大腦中，運動會刺激一些信號通路，有助于突觸可塑性，神經元的分化和神經元健康4。有氧運動可提高認知能力，并防止老年人大腦容量的減少。神經影像學研究表明，運動會增加海馬體積并改善其功能5。在小鼠中，運動可改善海馬依賴的空間學習能力并提高記憶力，這與運動引起的海馬神經發生有關6。這些發現表明運動通過促進多種信號傳導機制來維持大腦健康。

2運動預防和治療癡呆的潛力

在許多神經退行性疾病中（包括老年癡呆，帕金森，抑郁癥和中風），運動均可作為一種輔助性的治療手段7-9。代謝缺陷與老年癡呆相關的觀點使得生活方式干預措施（包括運動）可能具有延遲或預防記憶衰退的作用10。早期研究表明，運動對于老年癡呆患者具有積極的調節代謝作用，能夠減緩其認知能力下降的速度11。此外，積極運動的生活方式似乎可以降低罹患老年癡呆的風險。一項3-5年的縱向研究發現，運動可減少健康的成年人中與年齡相關的Aβ蛋白沉積（老年癡呆特征性病變）和腦容量損失12。這些證據表明，定期進行運動有緩解老年癡呆相關癥狀的潛力。但另一項研究認為，盡管某種運動方案能減輕認知能力的下降，但并不能阻止腦萎縮或Aβ沉積13，提示不同的運動方式可能會導致不同的結果。因此，臨床試驗和基礎研究中使用何種運動方案仍存在爭議，因為運動時間、類型，強度及運動者本身等因素均可能影響最終結果14。

3運動相關的神經保護因子

雖然運動增強海馬功能的機制尚不完全清楚，但已有許多分子因素被證實，包括腦源性神經營養因子（BDNF）、鳶尾素（irisin）、瘦素（LEP）、胰島素樣生長因子1（IGF1）等15-18。這些發現表明，運動增強型海馬功能背后存在多種分子機制，包括外周生長因子和腦源性因子。

3.1 腦源性神經營養因子BDNF

腦源性神經營養因子（BDNF）是最豐富的神經營養蛋白之一，可促進突觸可塑性，神經元分化和神經元健康19。研究表明運動可使人和動物血清和大腦中的BDNF水平升高20。BDNF信號傳導的有益作用主要由TrkB受體觸發21，有利于突觸可塑性和神經元存活22。盡管這些結果表明BDNF的潛在臨床應用，但迄今為止其臨床應用并沒有進一步的進展。有趣的是，最近一項研究表明BDNF信號傳導與神經發生誘導的結合模擬了運動對老年癡呆轉基因小鼠記憶的有益作用，但單獨運動或增加神經發生均不能挽救老年癡呆小鼠的記憶23。

3.2鳶尾素irisin

鳶尾素（irisin），是含III型纖連蛋白域蛋白5（FNDC5）剪切所產生的分泌蛋白，在2012年最初被發現并被描述為一種運動誘導的肌動蛋白，它能調節脂肪組織的代謝，有利于脂肪細胞褐變和生熱，并可以促進骨骼的增強24。FNDC5和鳶尾素也在小鼠和人的大腦中尤其是在海馬中表達16。Wrann等人證明了運動可以增加小鼠海馬中鳶尾素水平，從而促進BNDF的表達，這一過程依賴于PPARγ共激活因子1α（PGC-1α）和雌激素相關受體α激活25。Lourenco 等人近期發現老年癡呆患者海馬和腦脊液以及轉基因小鼠海馬中的鳶尾素減少，無論在外周還是大腦中增加鳶尾素的表達均能改善轉基因小鼠的認知功能和記憶，并從分子水平闡釋了鳶尾素通過刺激cAMP / PKA / CREB通路，介導了其在運動中的神經保護作用16。盡管以上研究發現運動在不同年齡和條件下增加血漿鳶尾素的水平，但關于持續提高其水平的理想方案目前尚無共識。

3.3瘦素LEP

瘦素（LEP）是一種來自脂肪組織的激素，在調節下丘腦介導的能量穩態和食物攝入方面起著至關重要的作用。 LEP也可產生于大腦，并參與中樞神經系統的各種過程26。LEP能夠增強成年海馬神經發生和突觸功能，促進空間學習和記憶功能，表明LEP在海馬體內具有神經營養作用27。將LEP基因傳遞到大腦中可以挽救受損的記憶力和促進神經發生，并減少老年癡呆轉基因小鼠的淀粉樣變性，因此提出了基于LEP的神經退行性疾病的治療方法28。近期研究也表明溫和運動可通增加海馬中LEP的表達，增加神經發生和改善記憶17，表明瘦素產生或在海馬中發揮作用可能是運動改善記憶功能的關鍵分子因素。

3.4其他運動相關因子

其他運動相關因子亦有報道具有改善海馬功能的作用。如動可通過刺激循環中的血清胰島素樣生長因子IGF-1來促進神經發生和神經元可塑性18，表明IGF-1是運動引起的海馬功能改善的因素之一。最近發現的肌動蛋白組織蛋白酶B（CTSB）的水平在運動的人和動物血清中升高，可以穿越血腦屏障來增強運動對海馬的影響29。

4結語

老年癡呆是最常見的癡呆類型，盡管對其發病機制進行了大量的研究，目前仍無有效的治療方法。近期的研究表明定期運動（尤其是有氧運動）可能是改善認知功能的一項潛在治療手段30。因此，持續性誘導內源性運動相關因子的保護作用，可能是預防或改善認知功能和腦部健康以及減緩認知能力下降的有效策略。盡管將臨床發現轉變為為生物醫學和分子層面的研究只是最近才開始，但這開辟了一條重要途徑，不僅可以通過優化運動方案，而且可以通過運動藥理學的研究，以產生針對腦部疾病的更有效的干預措施。

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作者簡介：

第一作者：吳夢娟，1984年11月出生，女，苗族，湖北恩施人，助教，江漢大學醫學院

研究方向：老年癡呆發病機制及防治

通訊作者：包建，1984年2月出生，男，漢族，江蘇淮安人，講師，江漢大學醫學院

研究方向：老年癡呆發病機制及防治

基金名稱：江漢大學博士啟動基金項目（1010-08280001）