新型冠狀病毒肺炎患者心肌損傷與炎癥相關性分析

易春峰 張帆 楊力 范鴻儒 陳昌貴 祝煒 田立群

武漢市第一醫院心血管內科（武漢430000）

21世紀以來，全球多次出現人冠狀病毒（CoV）感染引起的傳染病，其中高致病性CoVs，如SARSCoV、MERS-CoV，引起的嚴重急性呼吸綜合征（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS）具有較高的傳染性，且致死率分別達到9%和36%，患者心臟損傷與發病率和致死率密切相關［1-2］。通過全基因組測序證明新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）屬于乙型冠狀病毒屬，與SARS-CoV、MERS-CoV屬于同一屬［3-4］。因此，新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者可能有類似于SARS、MERS的心臟損傷表現。

在COVID-19患者中，伴心血管基礎疾病患者比例較高［5］，住院病死率高達10.5%，較無合并癥患者增加了約11倍［6］。心肌損傷機制可能源于病毒的直接損傷、血管緊張素轉換酶2（ACE2）受體下調后RAS系統失衡導致心血管病加重，或者感染、缺氧后的免疫炎癥風暴等。本文旨在回顧性分析COVID-19患者心肌損傷與炎癥激活的表現，并探討心肌損傷與炎癥反應的相關性，以及與疾病嚴重程度的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2020年1月20日至3月20日武漢市第一醫院住院COVID-19確診病例。所有入選患者常規檢測甲型流感、乙型流感、流感及呼吸道合胞病毒、EB病毒、支原體、衣原體等相關病原菌，且結果均為陰性。納入標準：所有患者均符合國家衛生健康委《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》的診斷及臨床分型標準：（1）普通型：具有發熱、呼吸道等癥狀，影像學可見肺炎表現；（2）重型：符合如下任何一條：①呼吸窘迫，呼吸頻率（RR）30次/min；②靜息狀態、無吸氧時指脈氧飽和度93%；③動脈血氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）300 mmHg；④雖然尚未達到上述重型診斷標準，亦按重型管理病例：肺部影像學顯示24 ～48 h內病灶明顯進展＞50%者；年齡＞60歲、合并嚴重慢性疾病包括高血壓、糖尿病、冠心病、惡性腫瘤、結構性肺病，肺心病以及免疫抑制人群等。（3）危重型：符合如下任何一條：①出現呼吸衰竭，且需要機械通氣；②出現休克；③合并其他器官功能衰竭需收入ICU治療。排除標準：入院前1個月有急性心肌梗死、腦出血、腦梗死等嚴重血管事件或心臟手術史，入院時多器官功能衰竭、惡性腫瘤，住院資料不完整病例。根據臨床分型將患者分為輕癥組（普通型）和重癥組（重型及危重型）。該研究已通過武漢市第一醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 臨床資料收集所有入選患者的病史資料，如性別、年齡、基礎疾病等；實驗室檢驗包括心肌損傷指標：高敏肌鈣蛋白Ⅰ（hs-TNI）、肌酸激酶-MB同工酶（CK-MB）、乳酸脫氫酶（LDH），以及炎癥指標C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、血常規等。患者入院24 h內完成血液標本采集，后期根據病情和結果復查。記錄上述指標的歷次結果。其中心肌損傷參考的定義［7］之一：血清心肌損傷標志物指標（例如cTnI等）的血液水平超過第99百分位參考上限。相關指標標準值：hs-TNI ＜0.026 μg/L，CK-MB ＜24 IU/L，114 IU/L ＜LDH ＜250 IU/L，CRP ＜5 mg/L，PCT ＜0.5 μg/L，3.5×109 ＜WBC ＜9.5×109，1.8 × 109 ＜NEUT ＜6.3 × 109，1.1 × 109 ＜LYM ＜3.2×109。

1.3 統計學方法采用SPSS 21.0軟件進行統計學分析。正態分布的計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；偏態分布的連續性變量采用中位數（四分位數）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用有序logistic回歸分析比較變量的優勢比（OR），連續變量的相關性采用Pearman相關分析。以P ＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征2020年1月20日至3月20日，我院某病區連續收治的COVID-19住院確診患者，按照排除標準篩選后，納入病例120例，其中危重型28例，重型36例，普通型56例。年齡分布為62.5（51，75）歲，65歲53例（44.2%）；男59例（49.2%）。既往史中高血壓47例（39.2%），糖尿病17例（14.2%），高脂血癥4例（3.3%），冠心病12例（10%），心律失常13例（10.8%），慢性阻塞性肺疾病6例（5%），死亡18例（15%）；死亡病例均為危重型。三種臨床類型患者在年齡、65歲、男性、高血壓、冠心病、心律失常間差異有統計學意義（P ＜0.05），在高脂血癥、糖尿病、COPD間差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表1。

2.2 心肌損傷及炎癥相關指標分析各組指標表達水平比較：與輕癥組相比，重癥組患者CK-MB、LDH以及CRP表達水平明顯升高，血常規中WBC、NEU顯著升高，LYM顯著下降，差異均有統計學意義（P ＜0.05）。輕癥組患者hs-TNI及PCT數據不全，未做統計學分析，對重癥組作組內分析發現，危重型患者hs-TNI及PCT明顯高于重型患者，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表2。

各組指標峰值異常發生率比較：與輕癥組相比，重癥組患者CK-MB、LDH以及CRP峰值升高的比例均較大，初次血常規中NEU升高、LYM下降的比例亦較大，差異均有統計學意義（P ＜0.05）。對重癥組作組內分析發現，危重型患者hs-TNI及PCT峰值升高比例明顯大于重型患者，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表3。

表1 COVID-19 患者臨床資料比較Tab.1 ClinicalCharacteristics of patients with COVID-19 例（%）

表2 COVID-19 患者心肌損傷及炎癥相關指標的比較Tab.2 Comparison of myocardial injury and inflammation-related indicators in patients with COVID-19M（P25，P75）

表3 COVID-19 患者心肌損傷及炎癥相關指標率的比較Tab.3 Comparison of myocardial injury and inflammationrelated index rates in patients with COVID-19

2.3 多因素logistic回歸分析病情程度相關因素上述的心肌損傷、炎癥相關指標各組間差異均有統計學意義，進行多因素有序logistic回歸分析其與病情程度的關系，結果表明：心肌損傷指標hs-TNI、LDH和炎癥指標CRP、PCT升高是病情的危險因素（P ＜0.05），其中hs-TNI和PCT對病情程度影響最大，見表4。

表4 logistic 回歸分析病情程度相關因素Tab.4 Logistic regression analysis of the severity of COVID-19

2.4 心肌損傷和炎癥相關指標之間的相關性上述結果發現心肌損傷及炎癥指標異常常見于重癥組，遂對重癥組指標進行相關分析，結果示：hs-TNI與CRP（r = 0.49，P ＜0.001）及PCT（r = 0.318，P = 0.033）呈正相關，CK-MB與CRP（r = 0.388，P =0.002）及PCT（r = 0.264，P = 0.047）呈正相關，LDH與CRP（r = 0.349，P = 0.005）呈正相關，差異均有統計學意義（P ＜0.05）。心肌損傷指標hs-TNI、CKMB、LDH與血常規中WBC、NEU、LYM無明顯相關，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表5。

表5 COVID-19 重癥患者心肌損傷及炎癥指標相關性分析Tab.5 Correlation analysis of myocardial damage and inflammation indicators in severe patients with COVID-19

3 討論

本研究通過比較COVID-19患者臨床資料，發現年齡、性別、合并癥之間有明顯差異，重型/危重型患者多見于65歲、男性患者，合并高血壓、冠心病、心律失常等比例相對較高；同時發現重型/危重型患者發生心肌損傷和炎癥激活的程度及比例明顯升高，而LYM卻明顯下降，LYM降低患者所占比例也高于普通型患者，進一步通過logistic回歸分析了組間差異指標對疾病嚴重程度的影響，更加精準的篩選出了對病情程度影響最大的檢驗指標hs-TNI和PCT。最后，通過相關性分析探討心肌損傷的原因，表明患者心肌損傷的程度和炎癥激活呈正相關。

盡管COVID-19主要靶器官損害是肺臟，但患者的心血管系統表現也較常見。在重型/危重型患者中，伴隨高血壓、冠心病等心血管疾病患者發病率超過40%，而在病死率方面，心臟損傷患者達到44.4%，病死率也明顯高于無心肌損傷患者［8］。CHEN等［9］對通過回歸分析發現：年齡、男性、NTproBNP升高、cTnI升高、hs-CRP升高、血肌酐升高、患有高血壓及冠心病史均是COVID-19危重型的相關因素。其中，cTnI升高、冠心病史是COVID-19危重型的獨立相關因素。本研究納入病例中合并高血壓患者達到39.2%，冠心病患者達到10%，重型/危重型患者比例明顯升高，這類患者心肌損傷的比例顯著增加，而嚴重的心肌損傷使病情惡化，住院病死率明顯增高。由于該研究剔除了入院前明確的急性心肌梗死等心肌損傷病例，納入病例的心肌損傷表現考慮與感染性肺炎直接相關，或感染誘發心血管疾病加重所致。

COVID-19所致心肌損傷的機制目前推測如下：（1）病毒感染后直接損傷心肌細胞，但本研究發現心肌損傷集中在重癥病例合并有心臟基礎疾病患者中，普通型病例極少出現。XU等［10］報道了危重癥死亡患者的心臟病理學表現為心肌間質中僅有少量單個核細胞炎性浸潤，沒有其他心肌的實質損害，因此考慮類似于病毒性心肌炎的直接心臟損傷可能性較小，或者比例較少。（2）ACE2是SARS-CoV-2感染的重要靶點，其相關基因通過調控細胞線粒體功能來參與氧化應激、炎癥、免疫反應，其中的ECSIT基因已被證明是SARS-CoV-2感染和預后的重要危險因素［11］。LIU等［12］發現COVID-19患者血漿AngⅡ水平明顯高于健康人，且與病毒載量、肺損傷程度密切相關，提示SARSCoV-2感染引起RAS系統失衡，這可能誘發合并高血壓、冠心病等基礎疾病患者發生急性心血管事件。（3）SARS-CoV-2感染以及繼發細菌等感染導致的炎癥免疫系統過度激活，釋放大量炎性細胞因子。HUANG等［13］發現重癥患者的血漿IL-2、IL-7、IL-10、GSCF、IP-10、MCP1、MIP1A和TNF-α更高。炎癥風暴既可以直接加重心肌損傷，同時也可以誘發已有的心血管疾病加重［14］。本研究中重癥組患者心肌損傷指標hs-TNI、CK-MB、LDH及炎癥相關指標CRP、PCT均明顯升高，進一步logistic回歸分析顯示hs-TNI和PCT對病情程度影響最大。有研究［15-16］表明PCT在病毒性肺炎、細菌性肺炎中均會升高，細菌性肺炎升高比例高于病毒性肺炎，但在病毒合并細菌感染時升高更加顯著；在診斷及治療評估上，對于腎功能不全或充血性心力衰竭的患者，建議增加PCT閾值或依據PCT趨勢來監測細菌感染的情況。因此，本研究中重癥患者PCT顯著升高者有繼發細菌感染可能性大，但相關性分析提示hs-TNI與CRP（r=0.49，P ＜0.001）及PCT（r =0.318，P = 0.033）呈正相關，表明PCT相關感染因素是心肌損傷的部分原因。血常規血細胞計數對COVID-19的鑒別診斷及病情程度具有指導意義［17-18］，重癥組患者血WBC、NEU水平相對升高，而LYM明顯降低，也提示了重癥患者炎癥激活更劇烈，而免疫抑制更強。本研究進一步相關性分析提示血常規的這種改變雖然與疾病嚴重程度相關，但與心肌損傷無相關性。（4）低氧血癥及其伴隨發熱或應激等因素造成的高代謝狀態［19］，不僅影響肺組織血氣交換，肺動脈壓升高，影響右心功能；同時繼發的酸堿失衡等引起心肌損傷損傷、冠脈血管炎等在解剖學上也得到應證［20］。COVID-19患者合并心血管病比例較高，且病情更易惡化為重癥病例，氧供失衡、酸堿失衡也會增加原有疾病惡化的風險，如血壓的波動、動脈斑塊的不穩定誘發急性心肌梗死、心力衰竭等心臟事件［21］。由此可見，患者的心肌損傷是多因素參與的結果，而感染、低氧、應激等因素均有炎癥激活的參與。因此，炎癥激活與心肌損傷間有著密切的聯系。

本研究的結果表明重型/危重型COVID-19患者心肌損傷的比例較高，且伴隨有炎癥激活及淋巴細胞的明顯降低，且篩選出對病情程度影響最大的檢驗指標以便指導診療，并進一步證明心肌損傷的程度與炎癥激活呈正相關性。然而，本研究為單中心、回顧性研究，病例數較少，主要對疾病急性期進行分析，其結論仍待多中心、大數據的研究支持，生存患者的遠期隨訪仍值得進一步研究。