阿司匹林抵抗與基因多態性關系研究進展

周玉玲， 高彩紅， 嚴進華， 孫偉璐， 張維國綜述， 陳嘉峰審校

最新死亡原因分析報告[1]顯示，在全球大多數地區，缺血性心臟病和腦梗死是導致死亡的主要原因。研究表明[2]，阿司匹林能夠有效降低缺血性卒中患者的死亡率及非致死性復發性卒中的發生率。然而，臨床上仍有部分患者在長期服用治療劑量阿司匹林期間發生嚴重的缺血性卒中事件，這是因為血小板對阿司匹林的反應性并非在所有個體中都相等，阿司匹林抵抗(AR)的發生率存在很大差異(0.4～83%)[3]。Gum和他的同事們指出，約10%的復發性血管事件可歸因于AR[4]。本文將從阿司匹林代謝基因多態性的角度闡述在抗血小板治療與預防過程中發生AR的可能原因，進一步指導高危缺血性疾病患者的個體化治療。

1 阿司匹林作用機制及相關代謝基因

阿司匹林通過不可逆的抑制環氧化酶1(COX-1)，從而減少花生四烯酸(AA)最終生成血栓烷A2(TXA2)，最終抑制血小板的活化和聚集[5]。目前有關阿司匹林代謝基因的研究主要包括：環氧化酶(COX)、血小板膜蛋白、PEAR1等基因多態性。

1.1 COX基因

1.1.1 COX-1基因 COX-1是阿司匹林作用的主要位點，在其基因編碼區和非編碼區均發現單核苷酸基因多態性(SNP)，這些基因的變異會改變COX-1蛋白質的數量或在細胞內的位置從而影響阿司匹林藥物代謝。目前關于COX-1基因研究較多的位點有-A842G、-1676A/G、rs1330344、rs3842788等。Aino Lepantalo等發現，AR患者中攜帶-A842G多態性罕見G等位基因的占60%，而阿司匹林敏感患者中只有17%(P=0.017),因此認為G等位基因突變是AR的重要原因之一[6]。這與MAREE[5]等的結論一致。一項來自國內的研究表明，COX-1 rs1330344 (-1676A/G)G等位基因突變顯著增加了AR的風險(OR=1.82,95%CI1.13～2.92,P=0.01)[7]。隨后，張斯時等[8]證實，阿司匹林敏感組與阿司匹林非敏感組患者的COX-1(rs1330344、rs3842788)GG基因型與AR密切相關。因此，COX-1基因突變與AR密切相關。

1.1.2 COX-2基因 COX-2基因的765bp位于COX-2基因的轉錄位點上游，其G/C多態性與AR相關[9]。隨后也有研究[10]證實COX-2的-765C等位基因與AR顯著相關。然而，與之相反的是，一項納入了12篇文獻，3627例患者的Meta分析[11]結果顯示，COX-2基因-765G>C攜帶者在阿司匹林抵抗組和非抵抗組中基因頻率分布差異無統計學意義(P>0.05)。由于研究樣本種族的不同及數量的不足，使得研究結果存在差異，仍需要納入不同種族樣本的更大規模研究證實COX-2基因-765G>C多態性是否與AR的發生有關。

1.2 血小板膜糖蛋白基因

1.2.1 GPⅡb/Ⅲa基因 血小板活化時，膜表面形成GPⅡb/Ⅲa復合體，其上有纖維蛋白原結合位點，是血小板活化的最后共同通路，編碼血小板GPⅡb和GPⅢa的基因發生突變可改變GPⅡb和Ⅲa的表達水平和結構，從而影響血小板的活化和聚集[12]。GPⅢa PlA2等位基因攜帶者較PlA1/PlA1基因型更易發生AR[13]。Walter[14]對經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后的患者進行臨床觀察得出：具有PlA2等位基因的患者發生冠狀動脈支架血栓的風險增加。而后，Kastrati等[15]指出：具有PlA2等位基因的患者較PlA2等位基因陰性患者經皮冠狀動脈介入治療后再狹窄率顯著增加(47%:38%,OR=1.42,95%CI1.09～1.84)，其中PlA2純合子攜帶者風險最高，且這種現象在女性患者中更加明顯。然而，Guillaume Cayla和他的同事們提出PlA2基因多態性與早期支架內血栓事件的發生呈負相關[16]。為進一步明確接受阿司匹林維持治療的冠心病患者PlA1/A2基因多態性與不良臨床事件的相關性，Jing Wang和他的同事們招募了19025名冠心病患者，Meta分析結果表明，在冠心病患者中，PlA1/A1基因型患者與PlA2基因攜帶者的實驗室阿司匹林抵抗發生率無明顯差異[29.7% vs 28.3%,OR=0.94 (95%CI0.63～1.40,P=0.74)]，并且PlA2攜帶者和PlA1/A1基因型患者之間的不良臨床轉歸也無顯著差異[17]。鑒于這一結果，通過PlA1/A2基因檢測指導患者的個體化抗血小板治療可能無臨床意義。

1.2.2 GPⅠa基因 血小板表面GPⅠa/Ⅱa復合物作為膠原蛋白最初的受體，在血小板的粘附和聚集過程中起重要作用。Angiolillo等[18]通過研究GPⅠa基因807C/T多態性對長期使用雙重抗血小板治療患者血小板聚集程度的不同影響發現，T等位基因攜帶者中血小板聚集增加，并指出這些患者患缺血性疾病的風險可能增加。中國漢族女性807C>T位點的GPIa基因多態性與AR相關，等位基因T的表達增加了AR的發生率[19]；Liu Hua進一步指出，人群中GPⅠa C807T T等位基因或TT基因型與缺血性腦梗死的風險增加普遍相關[20]。因此推測血小板膜的GPIa基因多態性是血栓性疾病的遺傳易感因素。

1.3 PEAR1基因 血小板內皮聚集受體1(PEAR1)是血小板跨膜蛋白，在血小板聚集中起重要作用。rs12041331 A等位基因攜帶者可能導致AR發生率增加[21]。rs2768759 次要等位基因C可能導致再次血管事件的風險增加[22]。Yao Yi等人[23]納入了2011年11月-2013年3月入院行PCI術后的冠心病患者，所有患者均接受阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板治療，通過血栓彈性成像法測量ADP誘導的血小板聚集，結果顯示有5個SNP與ADP誘導的血小板聚集顯著相關。rs11264580(P=0.033)的C等位基因，rs2644592(P=0.048)的G等位基因，rs3737224(P=0.033)的T等位基因和rs41273215(P=0.025)的T等位基因與高血小板反應性(HPR)密切相關，而rs57731889(P=0.009)的純合TT基因型與低血小板反應性(LPR)相關，多因素Logistic回歸分析進一步顯示，rs41273215處的T等位基因(P=0.038)是HPR的獨立預測因子，rs57731889處的純合TT基因型(P=0.003)是LPR的獨立預測因子。隨后，Yao Yi等人[24]又納入了647例行PCI術后的中國急性心肌梗死患者，并給予所有患者阿司匹林和氯吡格雷雙抗治療，研究發現，PEAR1 rs56260937的T等位基因是血管重建事件的獨立預測因子(OR=2.15,95%CI1.12～4.15，P=0.022)。PEAR1基因不同位點的變化對血小板反應性產生不同的影響，PEAR1基因變異與血小板功能之間的機制聯系有待進一步研究。

1.4 其他基因及基因間相互作用 除以上基因外，還有一些其他與AR相關基因的報道。部分中國缺血性腦梗死患者AR的發生可能與MDR1 C3435T、TBXA2(rs1131882)和PLA2G7(rs1051931-rs7756935)多態性相關(P=0.021,P=0.028,P=0.023)[25]。此外，缺血性腦梗死患者阿司匹林抵抗的發生也可能是多種基因共同作用下的結果。COX-2 rs1371097和GPⅢa rs2317676的高風險互動基因型可能與AR密切相關[26]。COX-1 rs3842787和COX-2 rs20417的相互作用與AR呈正相關[27]。因此，多基因檢測及對基因相互作用進行分析并指導患者的個體化用藥，可以避免因患者對藥物的低響應而造成嚴重的缺血性疾病并發癥。

2 總 結

綜上所述，阿司匹林在心腦血管疾病二級預防中具有重要作用，AR是造成缺血性疾病治療失敗的重要原因之一，可能導致嚴重的心腦血管缺血性事件。基因的多態性影響個體對藥物的代謝與吸收，針對基因多態性對阿司匹林抵抗患者進行個體化治療，指導臨床工作中通過基因檢測確定患者的個體化治療方案，避免因患者對藥物的低反應性而造成治療失敗，產生嚴重后果。以上綜述了近年來AR與基因多態性之間關系的研究結果，但由于不同研究之間樣本量、種族、性別等的差異使得AR與基因多態性的關系尚存在爭議，因此，仍需要進一步展開更大規模的前瞻性研究以證實基因多態性與AR之間的確切關系。