C反應蛋白與高密度脂蛋白膽固醇比值預測缺血性腦卒中患者頸動脈斑塊易損性的診斷價值研究

朱澤陽， 黃 維， 王旭穎， 邢曉明， 劉永剛

缺血性腦卒中(ischemic stroke,IS)是中國人口的主要卒中亞型，也是造成經濟負擔的最主要原因之一[1]。約1/5IS與頸部血管動脈粥樣硬化有關[2]。動脈粥樣硬化斑塊可分為穩定斑塊和不穩定斑塊或易損斑塊。多項研究表明[3,4]，頸動脈易損斑塊可增加IS的風險。動脈粥樣硬化發病機制是多因素引起的慢性進展性免疫炎性疾病[5]，炎癥反應可促使斑塊的發生、發展和破裂[6]。C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)是反應全身炎癥的敏感指標，一定程度上能預測動脈粥樣硬化的炎癥負擔[7]，相反，高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)具有抗炎、抗栓、抗氧化的保護作用。因此，二者聯合可作為新的炎性標記物，但目前關于C反應蛋白與高密度脂蛋白膽固醇比值(C-reactive protein to high-density lipoprotein cholesterol ratio,CHR)與頸動脈斑塊易損性的報道甚少。

本文旨在探討CHR對頸動脈斑穩定性的預測價值，為IS的臨床診斷及防治提供臨床依據及思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集 回顧性納入2019年1月-2020年1月期間在保定市第一中心醫院神經內科就診的急性缺血性腦卒中患者349例。納入標準：(1)患者及家屬知情同意；(2)符合中國急性缺血性腦卒中診治指南[8]2018年(完整版)的腦梗死診斷；(3)標準發病年齡18歲以上；(4)均行雙側頸動-靜脈多普勒彩超檢查了解血管斑塊情況;(5)根據患者癥狀及查體發現存在局灶性神經功能受累陽性體征，經頭部CT排除腦出血，經磁共振成像彌散加權像證實存在新發梗死灶(<7 d)，且責任病灶能解釋患者所有的癥狀與體征。排除標準：(1)出血性腦梗死、腦動脈炎、瘤卒中、家族性血脂異常、嚴重感染、惡性腫瘤合并者；(2)有嚴重的心肝腎功能損害等疾??；(3)2 m內曾服用降脂藥和抗驚厥藥；(4)病歷資料不全者；(5)精神病患者；(6)年齡小于18歲需排除。本研究得到保定市第一中心醫院倫理委員會批準，根據頸動脈彩超結果分為無斑塊組、穩定斑塊組和不穩定斑塊組。

1.2 臨床資料收集及生化指標測定 完善研究對象臨床資料收集，包括年齡、性別、血管危險因素(高血壓、IS、糖尿病、房顫、冠心病、吸煙和飲酒)。對所有研究對象均測量體重、身高。所有入選患者在當日或次日清晨采集空腹靜脈血，所有受檢研究對象采用我院日立系列7600全自動生化分析儀測定檢測血脂、血常規、糖化血紅蛋白、空腹血糖、高同型半胱氨酸(Hcy)。美國貝克曼特定蛋白分析系統檢測CRP。計算出體重指數(body mass index,BMI)以及CHR。

1.3 頸動脈超聲檢查 超聲科專業醫生使用美國產飛利浦EPIQ7C彩超儀檢查，患者平臥，充分暴露頸部，自上而下檢查頸總動脈、頸外動脈和頸內動脈，測量頸動脈內膜-中層厚度(intima-media thickness,IMT)及觀察管腔內斑塊情況，根據《頭頸部血管超聲若干問題的專家共識(頸動脈部分)》[9]，確定IMT<1.0 mm為正常，1.0 mm≤IMT<1.5 mm為內膜增厚，IMT≥1.5 mm為斑塊。根據超聲特征將斑塊分為無回聲、低回聲、等回聲、強回聲及混合性斑塊，其中強回聲斑塊診斷為穩定性斑塊，將低回聲、等回聲和不均質回聲、混雜回聲及無回聲斑塊診斷為不穩定斑塊，將內膜增厚或正常統稱為無斑塊。

2 結 果

2.1 各組臨床資料比較 研究期間共納入349例缺血性腦卒中患者，年齡(62.90±11.12)歲，男性241人(69.05%)，無斑塊53例(15.19%)，穩定斑塊43例(12.32%)，不穩定斑塊253例(72.49%)。各組間性別、高血壓、既往缺血性腦卒中病史有顯著差異(P<0.05)(見表1)。不穩定斑塊組的CHR、CRP、糖化血紅蛋白高于穩定斑塊組，差異有統計學意義(P<0.05)，與無斑塊組比較，穩定斑塊組、不穩定斑塊組的年齡差異有統計學意義(P<0.05)(見表1)。

表1 各組患者臨床資料的比較

2.2 C反應蛋白、CHR、糖化血紅蛋白對頸動脈斑塊易損性的預測價值 繪制ROC曲線發現，糖化血紅蛋白預測頸動脈斑塊不穩定性的AUC為0.619(0.528～0.711)，最佳截斷點為5.95(敏感度51.40%，特異度67.40%)；C反應蛋白預測頸動脈斑塊不穩定性的AUC為0.735(0.658～0.813)，最佳截斷點為4.61(敏感度50.60%，特異度83.70%);CHR預測頸動脈斑塊不穩定性的AUC為0.747(0.672 ～0.821)，最佳截斷點為2.74(敏感度69.20%，特異度69.80%)(見圖1)。

圖1 C反應蛋白、CHR、糖化血紅蛋白預測頸動脈斑塊不穩定性的ROC曲線圖

3 討 論

CRP是未來心血管事件的預測因子[10,11]，在2016年的《歐洲臨床實踐中心血管疾病預防指南》被推薦為IIIB級證據[12]。CRP通過激活補體系統，促進白細胞募集、血小板聚集和血管重塑在動脈血栓形成中發揮著重要作用[13]。Kohei等[14]發現高敏CRP升高與動脈粥樣硬化斑塊的不穩定性相關。本研究結果顯示：不穩定斑塊組的CRP水平高于穩定斑塊組，經ROC曲線分析，曲線下面積為0.735，CRP對頸動脈斑塊的易損性有預測價值。統計學結果表明，不穩定斑塊組與穩定斑塊組性別有顯著差異(P<0.05)。雌激素可能是造成性別差異的原因之一，雌激素可以間接抑制LDL氧化，減少血管內皮下LDL的積累以及增加血漿HDL抗動脈粥樣硬化的作用[15]。祝剛等[16]納入分析629例卒中高危人群，校正危險因素后發現，糖化血紅蛋白是頸動脈粥樣斑塊的發生的獨立危險因素。有學者[17]稱，糖化血紅蛋白水平升高是通過形成一個薄的纖維帽而導致了斑塊的不穩定性。本研究發現不穩定斑塊組的糖化血紅蛋白水平高于穩定斑塊組，但經ROC曲線分析，AUC為0.619，小于CRP與CHR的曲線下面積，對預測頸動脈斑塊不穩定性價值有限。

在動脈粥樣斑塊形成過程中，CRP通過抑制一氧化氮生成，損害了內皮依賴性血管舒張導致內皮功能障礙，并促進內皮細胞粘附分子的表達，誘導單核細胞從M2表型轉變為M1表型，從而促進單核細胞重新聚集到斑塊中，增加了斑塊的不穩定性[13]。HDL-C具有抗栓、抗炎的作用?；谏鲜鰴C制看，CHR相較于單一的CRP和HDL-C更能全面得評估動脈血管壁的炎性程度。但目前二者聯合作為新的炎性標記物的相關研究較少。薛雅芝等[18]將行冠狀動脈造影的651例患者作為研究對象，根據造影結果分為冠心病組和非冠心病組，經研究發現，CHR與冠心病組Gensini評分呈正相關，其值越高，病變程度越重，冠脈不穩定事件發生可能性越大。但是，目前尚無CHR與頸動脈斑塊不穩定性相關性的報道。本研究經ROC曲線分析，AUC為0.747，與單一的CRP相比，CHR作為新的循環生物標記物，對頸動脈易損性預測價值更高。

本研究存在一定的局限性：(1)樣本量較小，不能完全代表總體人群；(2)斑塊穩定性可以通過超聲技術檢測，但其結果易受到主觀因素的干擾；(3)研究人群為急性缺血性腦卒中患者，相對于正常人群，CHR對頸動脈斑塊的不穩定性的預測價值無法定論。綜上所述，CHR對頸動脈斑塊的易損性具有較高的預測價值，對評估卒中風險具有重要意義。