阻塞性呼吸睡眠暫停綜合征與眼底病相關(guān)性的研究進(jìn)展

羅雪妮 謝學(xué)軍 楊藝 程小芳 徐銘超

阻塞性呼吸睡眠暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是一種由于呼吸中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)障礙以及上呼吸道阻塞引起，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境呈現(xiàn)一種長期的慢性間歇性的缺氧和二氧化碳潴留狀態(tài)，其主要臨床表現(xiàn)以睡眠狀態(tài)下常出現(xiàn)憋醒、打鼾及鼾聲節(jié)奏紊亂、夜尿頻多、晨起頭疼不適、白天疲勞眠多和記憶力下降的一類癥候群。研究顯示，OSAS在中年人群中的發(fā)病率大約為9%～15%[1]，而在合并高血壓、糖尿病等內(nèi)科基礎(chǔ)疾病時，發(fā)生該病的概率更高，達(dá)到30%～40%[2]， OSAS患者因?yàn)槁蚤g歇性的出現(xiàn)低通氣和呼吸暫停，致使內(nèi)環(huán)境呈現(xiàn)出一種慢性低氧、二氧化碳潴留狀態(tài)，而引發(fā)一系列病理生理改變。關(guān)于該病的病因，有家庭聚集性和遺傳性，一半以上的患者發(fā)現(xiàn)有鼻咽部解剖部位的狹窄，另外一種常見的病因?yàn)榉逝郑罅垦芯孔C實(shí)，OSAS是許多內(nèi)科系統(tǒng)疾病的獨(dú)立危險因素，以循環(huán)系統(tǒng)最為常見，主要疾病有高血壓、夜間低血壓、動脈粥樣硬化、腦卒中等[3]。OSAS與眼科疾病的相關(guān)性已成為近年來研究的熱點(diǎn)，現(xiàn)本文就該病與眼底疾病相關(guān)性作一綜述。

1 OSAS與缺血性眼病

缺血性眼病(Ischemic Ophthalmopathy,IOP)是一種常見的眼部疾病，大部分發(fā)生于中年以上人群中，但近年來發(fā)病年齡呈現(xiàn)出一種日漸減小的趨勢，它是指因?yàn)檠鄄垦鞯凸嘧⒁鹧劬植咳毖R床特點(diǎn)主要為一過性黑矒、中度或重度視力下降，其包含的主要疾病有視網(wǎng)膜血管缺血及瘀滯性疾病、視神經(jīng)缺血性疾病：視網(wǎng)膜動、靜脈阻塞及其缺血性視神經(jīng)病變等。已有多項(xiàng)臨床研究顯示，多種因素均可致使IOP的發(fā)病，總的來說可以分為局部因素和整體因素，局部因素[4]如杯/盤比小，視盤擁擠以及視盤玻璃膜疣，整體病因包含代謝性疾病如糖尿病、心血管系統(tǒng)疾病如高血壓等，且王敏[5]等人發(fā)現(xiàn)一定數(shù)量IOP患者在此之前已出現(xiàn)腦部缺血性病變。

目前主流觀點(diǎn)一是認(rèn)為OSAS致使機(jī)體內(nèi)環(huán)境出現(xiàn)低氧血癥及高碳酸血癥，而引發(fā)一連串生理病理改變，包括氧化應(yīng)激和相關(guān)炎癥、血管損傷、自主神經(jīng)和代謝系統(tǒng)的紊亂[6]，具體來說有下列幾種機(jī)制：1)體內(nèi)長期的慢性低氧狀態(tài)可以促進(jìn)活性氧和促使氧化應(yīng)激的形成，而過多的活性氧可以破壞生物分子、改變細(xì)胞功能，致使血管內(nèi)皮的功能出現(xiàn)缺損[7]，引起動脈硬化；2)OSAS患者睡眠過程中反復(fù)出現(xiàn)的低氧和二氧化碳潴留狀態(tài)、頻多喚醒反應(yīng)和呼吸睡眠正常狀態(tài)失去平衡，導(dǎo)致體內(nèi)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞體積分布寬度一定程度的升高[8]，紅細(xì)胞數(shù)量變多使血漿黏度和全血黏度升高，血液變得更加粘稠，增加血管阻力，更易產(chǎn)生血栓，發(fā)生血管性疾病的概率升高；3) 參與炎性反應(yīng)的細(xì)胞因子、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞高表達(dá)，是導(dǎo)致OSAS患者全身炎癥反應(yīng)的基礎(chǔ)，也會導(dǎo)致全身血管性疾病的發(fā)生[9]；4)OSAS患者血小板形態(tài)及功能的變化，是血栓前狀態(tài)、動脈粥樣硬化性疾病的重要指標(biāo)，提示患者可能處于血液高凝狀態(tài)9。 二是由于OSAS引起動脈粥樣硬化、糖尿病、血液高凝狀態(tài)、高血壓等多種并發(fā)癥，而進(jìn)一步致使IOP的出現(xiàn)。

1.1OSAS與視網(wǎng)膜靜脈阻塞 視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是臨床多見的眼底血管病，能引起各種眼盲并發(fā)癥，大部分發(fā)生在中年以上，隨著年齡的增長，RVO的患病率有所升高，據(jù)統(tǒng)計(jì)，近十年來在中年以上人群中RVO的患病率是0.86%～1.63%，眼別常為單側(cè)，雙側(cè)發(fā)病較少，且發(fā)病常有先后順序，很少同時受累，分支靜脈阻塞的患病率為0.77%，而中央靜脈阻塞相對較低，患病率為0.13%[10]。本病主要體征是沿視網(wǎng)膜靜脈走行的部位出現(xiàn)視網(wǎng)膜淺層出血，或可出現(xiàn)黃斑水腫，視網(wǎng)膜靜脈迂曲怒張，伴行的動脈管徑變細(xì)，出現(xiàn)白鞘。

2009年Leroux G[11]通過病例報(bào)告的形式發(fā)表了3個RVO伴OSAS病例，首次提出OSAS可能是導(dǎo)致RVO發(fā)病的相關(guān)因素之一，并且提出OSAS可能導(dǎo)致RVO病情加重.Agard E等[12]在一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，約有91.5%的RVO患者中存在中度至重度睡眠障礙，經(jīng)多變量分析得出OSAS是RVO的獨(dú)立危險因素。Kwon HJ等[13]一項(xiàng)對19例BRVO患者的研究中發(fā)現(xiàn)，42.1%的人存在睡眠障礙，且二者的嚴(yán)重程度成正比。Huon LK等[14]一項(xiàng)針對5965名睡眠障礙患者和29669名正常對照的研究表明，睡眠障礙患者的RVO的患病率提高了1.94倍。

目前關(guān)于OSAS引起RVO的機(jī)制，主要有以下兩個方面：1)OSAS引起低氧、高碳酸血癥和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，低氧環(huán)境使視網(wǎng)膜中央動脈擴(kuò)張，對伴行的視網(wǎng)膜中央靜脈產(chǎn)生一定的擠壓性，嚴(yán)重影響了視網(wǎng)膜血液正常運(yùn)行；高碳酸血癥引起頭部血管擴(kuò)張，升高了顱腦和腦脊液壓力，導(dǎo)致視盤水腫、靜脈壓升高，同時降低了視網(wǎng)膜循環(huán)速率；激活的交感神經(jīng)刺激動脈血壓升高，以上幾種因素均影響眼底血管的血流動力學(xué)變化，從而導(dǎo)致RVO的發(fā)生[15]。2)OSAS患者慢性的長期的缺乏足夠的氧氣環(huán)境，導(dǎo)致活性氧和炎性因子產(chǎn)生，提高了血管內(nèi)皮細(xì)胞組織因子的表達(dá)釋放，由此促使形成外源性凝血途徑和血小板聚集，導(dǎo)致患者機(jī)體血管內(nèi)處于高度凝滯狀態(tài)，引起RVO[16]。

1.2OSAS與非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變 非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變(non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy,NAION)主要累及視神經(jīng)的篩板前區(qū)，常常表現(xiàn)為視盤水腫，它是50歲以上人群視盤水腫的最常見原因，其發(fā)病機(jī)制是由于供應(yīng)視乳頭前端和篩板區(qū)的小血管即睫狀后短動脈的小分支發(fā)生循環(huán)障礙，引發(fā)視乳頭局部供血不足產(chǎn)生視神經(jīng)營養(yǎng)障礙，為第二位常見視神經(jīng)疾病，NAION發(fā)病年齡多位于50～70歲年齡段，且多合并有全身其他內(nèi)科疾病，主要表現(xiàn)為單眼視力下降，無眼部疼痛癥狀，沒有先兆視物模糊，伴隨有視盤局部或全部水腫，邊界較為模糊，視盤顏色淡白，盤沿可有線性出血。該病在我國每年的發(fā)病率約1/16000，在美國每年新患該病人數(shù)達(dá)到至少6000例[17-18]。

在2002年，Mojon等[19]首次對NAION患者中OSAS的患病率進(jìn)行了一項(xiàng)病例對照研究，結(jié)果顯示，在17名NAION患者中12名被診斷出患有OSAS，患病率達(dá)71%，而對照組只有18%，他們提出OSAS與NAION之間有很大聯(lián)系。Li J[20]的一項(xiàng)隨訪研究對NAION患者OSAS的患病率進(jìn)行了大致的量化分析，結(jié)果顯示， NAION患者OSAS的患病率是普通人群的2.62倍。Arda H[21]進(jìn)行的一項(xiàng)病例對照研究表明，OSAS本身不是NAION的危險因素，但對機(jī)體血管內(nèi)皮有影響，是NAION的促發(fā)因素。尤其Wu等[22]的Meta分析顯示OSAS患者發(fā)生NAION的風(fēng)險是正常人的6倍,這提示OSAS可能是NAION的獨(dú)立危險因素。Sun MH[23]的一項(xiàng)大型研究結(jié)果提示OSAS與NAION之間有明顯的相關(guān)性，且OSAS會加速NAION的進(jìn)展。

NAION的病因有局部因素和整體因素兩種，局部因素如生理性視杯缺如、小視杯、杯/盤比小，視盤擁擠以及視盤玻璃膜疣，視盤擁擠被認(rèn)為是NAION的危險結(jié)構(gòu)視盤[24]，篩板前空間較為固定，經(jīng)此穿過的近百萬根軸突，在視盤局部發(fā)生水腫時，毛細(xì)血管更易受到擠壓出現(xiàn)缺血；整體病因包含有糖尿病、不穩(wěn)定的高血壓、呼吸睡眠暫停等，可能是由于OSAS致使患者夜間血壓上下浮動、顱內(nèi)壓升高、體內(nèi)低氧狀態(tài),從而致使視盤缺血缺氧所致。

2 OSAS與中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變

中漿(central serous chorioretinopathy,CSC)是一種視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病，屬于黃斑疾病，是由于局灶性的視網(wǎng)膜色素上皮屏障功能障礙，引起特發(fā)性的黃斑區(qū)神經(jīng)上皮層局限性脫離。CSC的主要臨床表現(xiàn)為急性期視力輕度或重度下降、視小為大、視物扭曲或伴色覺改變。在中國50歲以上的人群中，CSC 的患病率為0.14%[25]，臺灣一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示2001年～2006年年平均發(fā)病率為0.21‰(男性為0.27‰，女性為0.15‰)，男女之比為1.74,發(fā)病最高的年齡段是35至39歲(0.30‰)，其次是40至44歲年齡段(0.26‰)[26]。

Leveque TK[27]的一項(xiàng)回顧性病例對照研究調(diào)查顯示，在CSC組中，有58.6%的人存在較高的OSAS患病風(fēng)險，而對照組為31.0%，提示CSC 患者OSAS的患病風(fēng)險相較于其他成年人更高。2018年Wu CY[28]發(fā)表的一篇Meta分析納入6項(xiàng)研究,包含7238例患者，其中CSC組和對照組各為1479、5759例,結(jié)果顯示CSC組發(fā)生OSAS的概率較非CSC組高；李璐希[29]一項(xiàng)病例對照研究也顯示出CSC患者的呼吸睡眠障礙檢出率更高。

OSAS患者交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能出現(xiàn)一定程度的缺損[30]；此外，研究表明，慢性間歇性呼吸暫停引起激素調(diào)節(jié)中斷，這可能導(dǎo)致皮質(zhì)類固醇升高[31]，致使血管對去甲腎上腺素和血管緊張素Ⅱ反應(yīng)性增加,血壓升高引起CSC。在CSC的發(fā)病機(jī)制中，皮質(zhì)類固醇增多和交感神經(jīng)興奮起到了非常重要的作用[32]

3 總結(jié)與展望

OSAS目前普遍認(rèn)為是多種內(nèi)科疾病的獨(dú)立危險因素，但RVO、CSC等眼底病對該病的臨床關(guān)注度尚顯不足；OSAS臨床診斷金標(biāo)準(zhǔn)為呼吸睡眠監(jiān)測，該檢測費(fèi)用昂貴，既往有研究以問卷調(diào)查的形式進(jìn)行該病的大致評估，可能導(dǎo)致診斷缺乏可信度；明確OSAS與眼底病的相關(guān)性，提高對臨床高危患者的篩查、制定更加規(guī)范的預(yù)防措施都具有非常重要的臨床價值。