低深度全基因組測序診斷Pallister -Killian綜合征一例

徐亞紅 陳智 林曉瀾 田蕓

【中圖分類號】R4 ?【文獻標識碼】A ?【文章編號】1673-9026（2021）14--01

病例：患兒男，1歲，第二胎，孕38周+6天，因“羊水過多”行剖腹產，出生體重3.3kg，出生身長49cm，出生后因“新生兒濕肺、血小板減少性紫癜、凝血功能障礙、新生兒代謝性酸中毒、新生兒高膽紅素血癥、動脈導管未閉、房水平左向右分流、新生兒貧血、雙側睪丸下降不全、臍疝”在新生兒科住院治療13天。出生后行心臟超聲檢查提示“房間隔缺損”大小約3mm，9月齡復查心臟超聲未見異常。出生后聽力篩查未通過，4月齡完善腦干聽覺誘發電位檢查雙耳均有異常，5月齡時復查腦干聽覺誘發電位提示右耳仍有異常。此次因“發熱、咳嗽11天”至我院就診。父母非近親婚配，患兒出生時父親39歲，母親37歲，其母3年前于我院診斷“甲狀腺功能減退”，口服優甲樂（現1片/天）治療至今，父親既往有“高血壓”病史，規律口服降壓藥至今，哥哥現10歲，生長發育正常，成績中等，其母描述有“多動”情況。家族中無類似患者。

體查：體重10.5kg，身高74.5cm，頭圍45cm，營養良好，體型正常，特殊面容，表情無異常，扁顱，前額突出，眼距增寬，眼裂不對稱（左側眼裂稍小），塌鼻梁，耳位低，短頸，皮膚色澤正常，皮膚稍粗糙，雙手指紋及掌紋無明顯異常，心肺腎脾未見異常，可見臍疝，大小約1.5cm*1.5cm*0.5cm，觸及柔軟、可回納，四肢肌力低，肌力Ⅳ級，四肢肌張力偏低。膝腱反射弱，跟腱反射減弱，左側巴氏征陽性。無陰莖短小，無隱睪。運動及智力發育明顯遲緩，抬頭不穩，不能獨坐，不會爬，現能表達無意識單字（如：餓、喝），不會有意識的叫爸爸、媽媽。

實驗室檢查：生后4天查外周血G顯帶核型分析示：G顯帶，核型為46，XY。生后134天查低深度全基因組測序報告結果示：seq[GRCh37]（1-22）×1/dup（12）（p13.33p11.1），結果說明：該樣本分析結果顯示為46，XY/46，XY，dup（12）（p13.33p11.1）嵌合型，其中前約占55%，12p13.33-12p11.1存在34.45MB重復（chr12：g.210001_34660001dup），嵌合比例約為45%，提示可能為Pallister -Killian 綜合征患者。

討論：Pallister -Killian 綜合征（Pallister –Killian syndrome，PKS，OMIM 601803）是一種12號染色體短臂四體嵌合導致的罕見染色體病，故也稱為等臂12p綜合征或12p四體綜合征，這些異常細胞由4個12號短臂染色體組成，而不是正常存在的2個染色體。PKS的臨床表現較復雜，可累及全身各個系統及器官，其主要表型特征包括顱面畸形、色素不全性皮膚異常、先天性心臟缺損、膈疝、小細胞瘤、智力障礙和癲癇等[1]。1977年，Pallister等[2]在成人中首次描述了這種病。雖然發病率尚不清楚，但醫學文獻中已經報道了100多例PKS，隨著產婦年齡的增加，PKS的發病率也隨之增加[1]。

組織特異性是是PKS最主要的細胞遺傳學特征，異常核型常存在于皮膚成纖維細胞中，而外周血淋巴細胞呈低比例嵌合或缺失，嵌合比例隨年齡增加逐漸下降[3]，并且在體外培養過程中異常核型會隨傳代丟失[4]，造成臍血或外周血淋巴細胞染色體核型分析敏感性很低。通過外周血培養，淋巴細胞染色體核型分析，該綜合征的檢出率介于0～l%;皮膚成纖維細胞染色體核型分析，檢出率為50～l00%?？谇火つっ撀浼毎推つw成纖維細胞均由外胚層細胞分化而來，對PKS具有相似的檢出率，而前者具有取材方便、無創傷的優點[5]。PKS癥狀典型但外周血檢測未見異常時可考慮行口腔脫落細胞或皮膚成纖維細胞檢測[6]?；蛐酒夹g可以不經過細胞培養）直接提取DNA進行檢測，較大程度上提高了利用臍血或外周血進行PKS診斷的敏感性，但對一些低比例嵌合（<10%）仍可能漏檢[7]。

本例患者存在扁顱、前額突出、眼距增寬、塌鼻梁、耳位、短頸及四肢肌張力低，精神發育遲緩，出生4天后行外周血G顯帶核型結果未見異常，未引起重視，生后134天因運動及智力發育明顯遲緩就診，進一步行低深度全基因組測序提示12p13.33-12p11.1存在34.45MB重復，嵌合比例約為45%，應高度懷疑PKS綜合征，可考慮進一步行口腔脫落細胞或皮膚成纖維細胞檢測明確診斷，臨床醫生的鑒別診斷對標本選擇及PKS診斷具有重要作用[8]。

參考文獻：

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[2] Pallister PD，Meisner LF，Elejalde BR，et al. The pallister mosaic syndrome[J]. Birth Defects Orig Artic Ser，1977，13（3B）：103-110.

[3] LK C， Kaur M， Izumi K，et al. Utility of SNP arrays in detecting，quantifying，and determining meiotic origin of tetrasomy 12p in blood from individuals with Pallister -Killian syndrome[J]. Am J Med Genet A， 2012， 158A（12）：3045-53.DOI：10.1002/ajmg.a.35726.

[4] Schubert R， Viersbach R， Eggermann T，et al. Report of two new cases of Pallister -Killian syndrome confirned by FISH：tissue-specific mosaicism and loss of i（12p） by in vitro selection） [J]. Am J Med Genet A， 1997， 72（1）：106-110.

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[6] 席惠， 王華， 賈政軍， 等. 一例Pallister -Killian綜合征的產前診斷[J]. 中華醫學遺傳學雜志， 2015， 32（1）：73-76.

[7] Hodge JC， Hulshizer RL ， Seger P，et al. Array CGH on unstimulated blood does not detect all cases of Pallister -Killian syndrome：a skin biopsy should remain the diagnostic gold standard[J]. Am J Med Genet A， 2012， 158A（3）：669-673. DOI：10.1002/ajmg.a.35726.

[8] 張文玲， 郭志超， 汪偉偉， 等. 單核苷酸多態性微陣列和熒光原位雜交技術在Pallister-Killian綜合征的產前診斷中的應用[J]. 中華醫學遺傳學雜志， 2018， 35（2）：232-235.