纖溶系統標志物在假體周圍感染診斷中的價值與應用前景

陳志，林佳俊，劉文革*，周宗科，沈彬，楊靜，康鵬德，裴福興

(1.福建醫科大學附屬協和醫院骨科，福建 福州 350000；2.四川大學華西醫院骨科，四川 成都 610041)

假體周圍感染是髖、膝關節置換術的災難性并發癥，給患者的生理、心理、家庭和社會帶來沉重的負擔[1-2]。及時、準確地診斷假體周圍感染，對于制定治療方案、保留假體與關節功能、管理患者的期望和提高治療成功率至關重要[3]。盡管研究人員不斷尋找診斷假體周圍感染的可靠檢驗指標，但目前還沒有單一的診斷指標能夠達到100%的敏感性和特異性，故常常需要結合臨床癥狀、體征、血液學檢測、關節液穿刺檢測、影像學評估、病原學培養和術中病理檢查等綜合作出診斷[4]。這些方法中，血液學檢測具有簡單和易操作的優勢，最常用于假體周圍感染的篩查。既往的研究多關注于傳統的炎癥指標，如血沉、C反應蛋白、降鈣素、白介素等，但這些炎癥指標常常受其它因素影響且敏感性和特異性欠佳，使其應用受限。近年來，越來越多的證據顯示炎癥和纖維蛋白溶解系統密不可分，在系統性炎癥和全身或局部感染時，纖維蛋白溶解系統被激活，血漿纖維蛋白原及其降解產物(fibrinogen degradation products，FDP)、D-二聚體等水平將升高[5]。一些學者還發現纖維蛋白原及其降解產物在假體周圍感染的診斷上有較高的敏感性和特異性[6-7]。為此，本文就纖維蛋白溶解系統相關標志物在假體周圍感染診斷中的研究進展和應用前景做一綜述。

1 傳統炎癥指標的不足

血液學檢查具有方便、快速和非侵入性的優勢，臨床醫師常常將其作為假體周圍感染診斷的首選檢查。盡管研究人員不斷努力，希望提高炎癥指標對假體周圍感染診斷的準確性，但多數炎癥指標的敏感性和特異性仍欠佳。血沉和C反應蛋白是假體周圍感染的一線篩查指標，具有簡單和經濟的優勢，被廣泛應用于假體周圍感染的篩查，但不同研究對其在假體周圍感染診斷上的價值評價不一。有學者認為血沉和C反應蛋白是非特異性炎癥指標，受許多因素影響，包括：患者因素(年齡、性別、并存疾病、醫學干預)、假體因素(摩擦界面磨損、骨溶解)、術后動態變化趨勢等因素[8]。Kim等[9]分析膝關節置換術后引起C反應蛋白升高的因素，發現術后感染僅占24%，而非特異性因素占24%、泌尿系統因素占16%、胃腸道因素占14%、血管因素占13%、呼吸系統因素占13%。Berbari等[10]發現，白細胞介素-6診斷假體周圍感染的敏感性和特異性要優于血沉和C反應蛋白。Perez-Prieto等發現，慢性假體周圍感染和低毒力病原菌(如：凝固酶陰性葡萄球菌、芽孢桿菌、棒狀桿菌屬和痤瘡丙酸桿菌等)引起的感染，血沉和C反應蛋白可能正常，即出現“假陰性”而導致漏診[9，11]。還有學者對其它一些血液學指標在假體周圍感染診斷上的價值進行評估，包括：白細胞介素-6、α防御素、血清可溶性細胞黏附分子(soluble inter-cellular adhesion molecule-1，Sicam-1)、Toll樣受體(toll-like receptor，TLRs)、脂多糖結合蛋白(lipopolysaccharide-biding proteins，LBP)、髓樣相關蛋白(myelin associated glycoprotein，MRP-14)和可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體(soluble urokinase plasminogen activator receptor，su-PAR)等[12]。雖然其中一些指標對假體周圍感染的診斷有一定幫助，但應用這些指標最大的限制是它們為非特異性炎性指標，無法明確感染部位，并且可能受其它因素的影響，在非感染情況下也可能出現升高。此外，這些檢查價格昂貴、可靠性欠佳，未來幾年還不能在初級醫院中推廣和使用。

2 纖溶系統與感染相互作用機制

纖維蛋白原是由肝臟產生的一類可溶性糖蛋白，由三條肽鏈組成，包括Aα、Bβ和γ，其主要功能是在血管損傷時通過激活的內、外源凝血途徑，形成纖維蛋白網，在損傷處形成以纖維蛋白為主要成分的栓子來阻塞出血血管。FDP和D-二聚體是纖維蛋白原的降解產物，其中D-二聚體常常被運用于篩查懷疑有靜脈血栓形成的患者，例如：靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)或肺栓塞(pulmonary embolism，PE)。近來有研究發現，纖維蛋白原屬于急性時相蛋白，在全身或局部炎癥和感染時，也參與激活和介導炎癥反應。纖維蛋白原不僅能夠通過誘導和促進外周單核細胞分泌炎癥因子(如白細胞介素-6和TNF-α)，還能夠通過配體-受體相互作用，結合、黏附和激活一系列免疫細胞，增強免疫反應[13]。有學者觀察到，當器官和組織出現感染，將引起內皮細胞損傷和單核細胞激活，進而造成纖維蛋白溶解系統的異常，導致微血管內微血栓形成，間接使D-二聚體和FDP水平升高。纖維蛋白溶解系統的激活和副產物的生成(如：D-二聚體和FDP)，被認為具有抗炎作用，能夠使病原菌和炎癥細胞局限，防止它們引起全身性損害，而滲漏至循環系統的副產物可被檢測到，作為感染診斷的指標之一[14-15]。

3 纖溶系統在感染診斷方面的應用

近年來，越來越多的研究發現纖維蛋白溶解系統可作為許多炎癥和感染相關病變(如：闌尾炎、自發性腹膜炎、牙周炎、化膿性關節炎、菌血癥等)的診斷指標，亦有部分學者發現這些指標在假體周圍感染診斷中有潛在的應用價值。Schwameis等發現，在菌血癥發生3.5 h以內，血液中D-二聚體水平就快速升高，不僅可協助快速診斷菌血癥，還能作為評估感染性休克預后情況的指標[16]。Mitra等研究發現，慢性進展性牙周炎患者血漿纖維蛋白原水平顯著升高，可作為牙周炎的診斷指標之一[17]。Mikula等報道，以1.5 μg/mL為界值，D-二聚體在診斷自發性細菌性腹膜炎的敏感性高達96.8%，優于其它炎性指標(如：白細胞、C-反應蛋白和降鈣素原等)[18]。除此之外，D-二聚體還被推薦作為一些感染性疾病(如：感染性心內膜炎和支原體肺炎等)的關鍵診斷指標[19]。纖維蛋白溶解系統在骨與軟組織感染領域的應用也引起臨床醫師的關注。Ribera等發現化膿性關節炎患者的關節液中D-二聚體水平升高數倍，提示感染激活關節滑膜的纖維蛋白溶解活性，引起關節液和血液中纖維蛋白降解產物D-二聚體水平升高[14]。Busso和Hamilton的研究發現，類風濕關節炎患者的關節炎性滑膜分泌大量纖維蛋白原，這些蛋白降解后也使血液和關節液中D-二聚體水平升高[5]。在2017年，Shahi等發現假體周圍感染患者的血漿D-二聚體水平高于無菌性松動患者，認為D-二聚體在假體周圍感染的診斷和二期翻修假體重新植入時機的判斷上有良好的運用前景[7]。有學者回顧性分析439例因假體松動和假體周圍感染進行關節翻修的患者，發現纖維蛋白原診斷假體周圍感染的敏感性和特異性分別達68.6%和86%，與血沉和C反應蛋白相當[20]。此外，有研究還發現血清D-二聚體水平與某些疾病的預后密切相關，當敗血癥患者血漿D-二聚體水平升高至1 μg/mL以上時，其血栓形成風險、多臟器功能不全風險和死亡率顯著升高[21]。

4 纖溶系統診斷假體周圍感染的優勢

越來越多的證據顯示纖維蛋白溶解系統在假體周圍感染的診斷上具有特有的優勢。Yong等監測關節置換術后血沉、C反應蛋白和D-二聚體水平的變化，發現C反應蛋白在術后第1天開始上升，第2～3天達到高峰(10mg/dL)，到術后2周降至基礎水平。血沉的變化更加緩慢，在術后第1天開始上升，術后第5天達到高峰，并持續到術后6周。D-二聚體在術后第1天快速上升至峰值(0.045 μg/mL)，術后第2天即降至基礎水平[22]。由于血沉與C反應蛋白在術后早期仍維持于高水平，往往難以判斷是術后反應性升高還是由于感染所致的升高，而D-二聚體在術后快速降至基礎水平，可準確判斷術后感染引起的升高，因此在急性假體周圍感染診斷上，D-二聚體要優于血沉和C反應蛋白。

慢性假體周圍感染多由低毒力病原菌引起，病原菌常常形成生物膜并藏匿于生物膜內，這種類型的感染引起的全身炎癥反應較輕，傳統的炎癥指標往往正常，與無菌性松動鑒別困難，故常引起診斷延誤或漏診。Shahi等[7]進行一項隊列研究發現，在翻修術前血沉和C反應蛋白均正常，但是D-二聚體升高的5例患者中，有2例術中標本培養出病原菌。該項研究提示，當出現血沉和C反應蛋白等傳統炎癥指標“陰性”，判斷為“非感染”或“感染已控制”，但D-二聚體“陽性”時，應警惕是否為低毒力或生長緩慢的病原菌引起的感染，這些病原菌未引起宿主正常的炎癥反應，因此傳統炎癥指標常常為“假陰性”。Shahi等認為血漿D-二聚體在假體周圍感染診斷上的價值優于血沉和C反應蛋白，其敏感性和特異性分別達89%和93%，而血沉和C反應蛋白的敏感性和特異性，分別僅為73%和79%與78%和80%[7]。

5 纖溶標志物診斷標準的制定

自2011年肌肉骨骼感染協會提出假體周圍感染診斷標準以來[23]，不斷有新的血液和關節液生化指標被評估用于假體周圍感染的診斷。隨著越來越多的證據證實纖維蛋白溶解系統中的纖維蛋白原、FDP、D-二聚體在假體周圍感染診斷上的應用價值，促進了假體周圍感染診斷標準的改進。在2018年，Parvizi等制訂了新的假體周圍感染診斷標準，將D-二聚體與血沉和C反應蛋白一同作為次要診斷標準。其中，D-二聚體的診斷評分與傳統的炎癥指標C反應蛋白相同，均為2分，高于血沉診斷評分(1分)[24]。但目前對于纖維蛋白原、D-二聚體診斷假體周圍感染的界值還未統一。Parvizi等認為D-二聚體的界值應取0.86 μg/mL[24]。Shahi等報道，血漿D-二聚體以0.85 μg/mL為界值，其敏感性和特異性分別達到89%和93%[7]。Qin等[25]發現D-二聚體以1.17 μg/mL為界值，敏感性和特異性分別達到92.73%和74.63%。有學者回顧性分析該院439例進行關節翻修的患者，發現纖維蛋白原與血沉和C反應蛋白在假體周圍感染診斷上的價值相當，纖維蛋白原以3.57 g/L為界值，診斷敏感性和特異性分別達68.6%和86%[20]。還有學者回顧性分析不同醫療機構共565例因無菌性松動和假體周圍感染進行翻修的患者，發現假體周圍感染患者的血漿纖維蛋白原水平顯著高于無菌性松動患者，分別為4.82 g/L和3.11 g/L，以4.01 g/L為界值，其診斷敏感性和特異性分別達到76.3%和86.2%，優于血沉和C反應蛋白[6]。Alturfan等[26]報道，纖維蛋白原取4.32 g/L為界值，診斷假體周圍感染的敏感性和特異性分別高達到93%和86%[26]。Klim等進行一項前瞻性試驗發現，當纖維蛋白原取5.19 g/L為界值，其診斷敏感性和特異性達90%和34%[13]。從上述研究可見，D-二聚體和纖維蛋白原取不同界值，診斷假體周圍感染的敏感性與特異性也不同，后期還需進一步研究以確定最佳的界值。此外，有學者聯合D-二聚體和C反應蛋白進行假體周圍感染的診斷，發現D-二聚體和C反應蛋白的界值分別取1.17 μg/mL和7.54 mg/L時，診斷敏感性較單獨應用某一指標明顯提高，可達98.11%，有助于發現假陰性病例[25]。該研究也為后期的研究提供一個新思路，即：纖溶標志物與其它指標的組合或許能夠進一步提高診斷的敏感性與特異性，可能具有更佳的運用和推廣的價值。值得注意的是，利用纖溶系統相關指標進行假體周圍感染的診斷時，需要排除其它因素造成的影響，如：下肢靜脈血栓形成、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、妊娠狀態和腦血管疾病等[27-29]。

6 總 結

纖維蛋白溶解系統參與炎癥和感染的機制慢慢得以揭示，纖溶系統標志物在假體周圍感染診斷上的價值也得到越來越多研究的證實。纖維蛋白原和D-二聚體是術前常規篩查的項目之一，其診斷假體周圍感染的敏感性和特異性優于傳統炎癥指標，并且具有能夠準確識別急性感染和慢性感染的優勢，能夠有效避免診斷的延誤和漏診。利用這類指標進行假體周圍感染的診斷不會產生額外的費用，可作為假體周圍感染的一線篩查指標之一。但目前利用纖維蛋白原和D-二聚體進行假體周圍感染時，應取的最佳界值還存在爭議，纖維蛋白原和D-二聚體與哪些炎癥指標的組合能夠提高診斷的敏感性和特異性仍在探討，后期還需要更多的研究進一步明確。