缺血性腦卒中患者腦微出血的危險因素及血清CysC、NLR 與腦微出血的關系

張多斌 陳后勤 蔡紅星 左 健

安徽省蕪湖市第一人民醫院神經內科，安徽蕪湖 241000

缺血性腦卒中是臨床常見的腦神經功能缺損綜合征，具有發病率、復發率、致殘率和死亡率高等特點[1]。腦微出血（CMBs）是缺血性腦卒中的常見并發癥之一，發生率為25%～70%[2]，其發生常提示更高的出血風險。因此，對CMBs 的發生進行及時積極的預防和治療尤為關鍵。目前CMBs 的發生原因和機制尚未完全闡明，學者多認為性別、年齡、不良生活習慣、血脂異常、炎癥因子、心腦血管病史等因素與其發生關系密切[3]。胱抑素C（CysC）是大動脈粥樣硬化嚴重程度的重要評價指標[4]，可用于預測腦血管病的發生風險[5]。中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）為一種新型的炎癥反應指標，已逐漸成為心腦血管疾病的獨立評價指標之一[6]。CysC 和NLR 是否與CMBs 的發生有關受到學者們的廣泛關注，但尚無定論。本研究通過分析二者與CMBs 發生的相關關系，期望為探尋CMBs 的早期生物標志物及其發生機制提供一定的理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月—2020 年2 月安徽省蕪湖市第一人民醫院（以下簡稱“我院”）收治的80 例缺血性腦卒中患者，年齡39～81 歲，平均（64.22±10.03）歲；男47 例，女33 例。納入標準：①符合缺血性腦卒中的診斷標準[7]，且經CT 或MRI 確診；②新發患者；③臨床資料完整。排除標準：①年齡<18 歲；②伴隨腦外傷或其他腦部疾患者；③嚴重器官功能損害者；④合并血液系統疾病或免疫系統疾病者；⑤妊娠期或哺乳期女性；⑥精神疾病及病情危重者。根據是否出現CMBs 分為CMBs 組（33 例）和非CMBs 組（47 例）。患者及其家屬知情本研究且簽署同意書，本研究經我院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 方法

患者入院后收集其基線資料，次日清晨采集空腹靜脈血10 mL，進行生化指標檢測。①基線資料：年齡、性別、吸煙史、飲酒史、既往病史（糖尿病、高血壓病、冠心病、高脂血癥）等；②生化指標：血紅蛋白（Hb）、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、纖維蛋白原（FIB）、空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、CysC，并計算NLR。CysC 水平的檢測采用免疫比濁法，儀器為西門子ADVIA2400 全自動生化分析儀。

1.3 判斷標準

CMBs：頭顱磁共振成像（SWI）儀中，磁敏感序列表現為直徑2～10 mm 的圓形或橢圓形的腦實質低信號缺失，邊界清晰、質地均勻，且周圍組織無明顯水腫，排除海綿狀血管瘤、血管瘤空影、鈣化等。采用盲法由2 名經驗豐富的神經內科醫生對影像結果進行測評。

吸煙史：目前吸煙者或入院前4 年內戒煙的曾吸煙者。

飲酒史：幾乎每日飲酒，平均每次飲白酒超過150 g，持續6 個月以上。

1.4 觀察指標

比較兩組基線數據及生化指標，分析CMBs 的危險因素及CysC 和NLR 對CMBs 的預測價值。

1.5 統計學方法

采用SPSS 24.0 統計學軟件對所得數據進行分析，計量資料采用均數±標準差（）表示，組間比較采用t 檢驗，計數資料采用例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。影響因素的綜合分析為多因素非條件logistic 回歸，采用逐步后退法進行變量的選擇和剔除。預測診斷價值采用受試者工作特征（ROC）曲線分析。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線數據和生化指標比較

CMBs 組年齡和高血壓病史率均高于非CMBs 組（均P ＜0.05）；而兩組在性別、糖尿病、冠心病、高脂血癥、吸煙史、飲酒史方面比較，差異均無統計學意義（均P ＞0.05）。CMBs 組NLR、FBG 和CysC 水平均高于非CMBs 組（均P ＜0.05）；而兩組Hb、FIB、TC 和LDL-C 水平比較，差異均無統計學意義（均P ＞0.05）。見表1。

表1 兩組基線數據與生化指標比較

2.2 CMBs 的影響因素分析

建立非條件logistic 回歸模型，以是否發生CMBs為應變量，以前述單因素分析中P ＜0.05 的指標/因素為自變量。自變量賦值情況如下，年齡：≥64 歲=1，＜64 歲=0；高血壓病史：是=1，否=0；NLR：≥2.50=1，＜2.50=0；CysC：≥1.07 mg/L=1，＜1.07 mg/L=0（年齡、NLR 和CysC 的分層方法為，取CMBs 組及非CMBs 組的均值為截斷值）。自變量的選擇和剔除水準為α剔除=0.10，α入選=0.05。結果顯示：高年齡、有高血壓病史、高NLR 和高CysC 水平均為CMBs 的獨立危險因素（P ＜0.05）。其中FBG 不是危險因素已經剔除。見表2。

表2 CMBs 的影響因素分析

2.3 ROC 分析

ROC 曲線分析結果顯示：NLR 理論閾值為2.60時，靈敏度為80.2%，特異度為73.9%，曲線下面積（AUC）為0.727（95%CI：0.644～0.813，P ＜0.05）；血清CysC 水平的理論閾值為1.19 mg/L，靈敏度為82.6%，特異度為71.8%，AUC 為0.758（95%CI：0.598～0.879，P ＜0.05）。NLR+血清CysC 水平聯合應用時，靈敏度為84.2%，特異度為85.0%，AUC 為0.845（95%CI：0.748～0.946，P ＜0.05）。見圖1。

圖1 NLR 和CysC 對CMBs 的診斷價值分析的ROC 曲線

3 討論

近年來各類腦血管疾病的發生率日益增加，成為全國及全世界范圍的公共衛生問題之一[8]。缺血性腦卒中即為一類缺血性腦神經功能損害性疾病，溶栓為主要治療措施，而溶栓者多呈現CMBs 等不良并發癥[9]。CMBs 是一種以腦內微小量出血為主要特征的腦實質損害，可使患者產生血管性認知損害[10]，且是腦出血轉化的危險因素之一[11]。該癥狀的發生往往具有較大的隱匿性[12-13]。因此探尋與CMBs 發生有關的影響因素及分子標志物，早期評估CMBs 的發生風險，對于進行腦卒中患者臨床治療方案的選擇，從而降低腦出血等不良事件的發生率尤為關鍵。

有研究認為，CMBs 的發生過程主要涉及腦血管內皮細胞的破壞和血腦屏障的損失[14-15]，相關影響因素的研究顯示，高齡、血脂異常、高血壓病、糖尿病、不良生活習慣（吸煙、飲酒）等多種因素與CMBs 的發生有關[16-17]。高血壓病、糖尿病及高血脂可引起全身動脈血管床受損，腦血管方面可表現為血管神經元的損傷、內皮細胞完整性的破壞及血管屏障功能的紊亂，進而引發CMBs 的發生發展[18]；而高齡、不良生活方式等是血管彈性及動脈粥樣硬化的危險因素，亦與動脈血管的損傷具有一定的相關性[19]。本研究結果發現，CMBs組年齡和高血壓病史率均高于非CMBs 組，而未發現兩組在性別、糖尿病、冠心病、高脂血癥、吸煙史、飲酒史方面的差異。這與既往的研究存在一定的差異[15]，其原因可能與研究對象的選擇不同及本研究的樣本量不足有關。

NLR 為目前臨床常用的新型炎癥反應指標，可綜合反映機體的炎癥反應[20]。CysC 為一種非糖基化小分子堿性蛋白，可在腎小管中重吸收或分解，常作為反映腎小球濾過功能的敏感指標[21]，近年來發現CysC 與腦小血管損害的發生有關[22]。本研究結果顯示，CMBs組NLR 和CysC 水平均高于非CMBs 組，且兩者均為CMBs 的獨立危險因素。提示CysC 及炎癥反應可能參與CMBs 的發生發展進程，這與既往研究結果基本相符[18,23-24]。分析其原因：高水平的CysC 可通過抑制半胱氨酸蛋白酶活性，參與細胞外基質的產生和降解；同時還可激活中性粒細胞的吞噬和趨化功能，參與炎癥過程；而炎癥反應及基質的生成等病理過程作為血管動脈粥樣硬化發生的重要環節[25]，可進一步促進CMBs 的發生發展。ROC 曲線分析結果進一步顯示，NLR 與CysC 對CMBs 發生的預測較高，具有較高的靈敏度和特異度。由此可見，兩種指標均可用于CMBs發生的早期預警指標。

綜上所述，炎癥反應可能與缺血性腦卒中患者CMBs 的發生發展有關，高齡、高血壓病史、NLR 與CysC 水平均為CMBs 發生的獨立危險因素，且NLR 與CysC 水平可作為CMBs 的早期生物標志物。