心臟移植術后免疫誘導預防排斥反應的系統評價

李 揚 侯 震 童惟依 鄧靖飛 楊 淵

中國醫學科學院醫學信息研究所，北京 100005

免疫誘導治療是在器官移植排斥反應風險最高時發揮高強度免疫抑制[1]，自誕生之日起，預防性誘導治療能否更好地預防免疫排斥反應就備受爭議。為了使預防急性排斥反應的效果最大化[1-3]，約50%的移植中心采用了抗體誘導治療，選用的誘導治療方案隨著藥物的發展也不盡相同，對于誘導治療的持久性作用尚未達成共識，近30 年來也一直是心臟移植手術中備受爭議的問題，已有多項研究探討了免疫誘導的有效性和安全性，但結果卻有諸多分歧。本文對心臟移植免疫誘導方案做匯總分析，論證免疫誘導預防急性排斥反應循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ①心臟移植術后使用誘導治療，對照組可為無誘導；②RCT 研究（無論是否采用盲法）和隊列研究；③報告1 年內排斥反應率；④有隨訪信息。

1.1.2 排除標準 ①兒童或動物研究；②心臟移植同時進行其他手術；③非首次移植；④重復研究。

1.2 檢索策略

①檢索PubMed、EMBase、Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫；②檢索時限為建庫至2020 年3 月；③中文檢索詞：心臟移植、誘導治療、抗胸腺細胞免疫球蛋白（ATG）、巴利昔單抗（BAS）、阿倫單抗；英文檢索詞：heart grafting、heart transplantation、heart transplant、cardiac transplantation、cardiac transplant、cardiac grafting、heart-lung transplant、heart-lung transplantation、heart-lung grafting、Anti-thymocyte globulin、Lymphocyte immune globulin、Basiliximab、Simulect、Alemtuzumab；④分別作關鍵詞、自由詞、主題詞檢索；⑤檢索到的系統評價，選取其納入的文獻進行研究，對于檢索到文獻的參考文獻也進行審查。

1.3 文獻篩選與資料提取

依據納入與排除標準由兩名研究人員獨立進行文獻審查并交叉核對，如有異議通過討論或郵件咨詢作者解決。納入文獻提取數據包括：研究類型、時間、患者數量與分組、排斥反應率等。

1.4 文獻質量評價

RCT 研究用Jadad 評分評價[4]，評價標準包括隨機序列、盲法、退出與失訪，評價后分數≤2 分為低質量文獻，＞2 分為高質量文獻；隊列研究用NOS 量表評價[5]，評價標準包括實驗組與對照組的選擇方法、可比性和評估方法，評價后分數＞7 分為高質量文獻，4～7 分為中等質量文獻。

1.5 統計學方法

應用RevMan 5.4 軟件對所得數據進行分析。異質性檢驗，當I2＜50%、P ＞0.1 時，采用固定效應模型；反之先異質性分析和處理，剔除該研究進行敏感性分析或采用隨機效應模型分析，并計算比值比（OR），對納入文獻≤3 項時的誘導方案進行統計描述。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索及納入情況

初檢文獻去重后為504 篇，經兩輪閱讀，最終納入12 篇[6-17]研究進行系統評價，包括3 項隨機對照試驗（RCT）[6-8]與9 項隊列研究[9-17]，共38 764 例研究對象。文獻篩選流程見圖1，納入文獻基本情況及質量評分見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 BAS 組與ATG 組1 年排斥反應率比較

納入4 項研究[7-9,14]，采用固定效應模型（I2=31%）。結果顯示，BAS 組1 年排斥反應率高于ATG 組，差異有統計學意義（OR=2.03，95%CI：1.78～2.32，P ＜0.00001）。見圖2。

2.3 ATG 組和無免疫誘導組1 年排斥反應率比較

納入5 項研究[10-11,13-15]，采用隨機效應模型（I2=97%）。結果顯示，ATG 組和無誘導組1 年排斥反應率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見圖3。

2.4 BAS 組與無免疫誘導組1 年排斥反應率比較

納入3 項研究[6,12,14]，采用固定效應模型（I2=0%）。結果顯示，BAS 組與無誘導組1 年排斥反應率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見圖4。

2.5 阿侖單抗組和無免疫誘導組

有2 項研究[16-17]比較使用阿侖單抗排斥反應的發生情況，阿侖單抗組前12 個月出現明顯排斥反應率為16%，無誘導組為48%，差異有統計學意義（P ＜0.05）；阿侖單抗組1 年內排斥反應率低于無誘導組，差異有統計學意義（HR=5.96，95%CI：1.97～17.90，P ＜0.05）。

表1 研究文獻基本情況及質量評分

圖2 BAS 組與ATG 組1 年排斥反應率比較

圖3 ATG 組與無誘導組1 年排斥反應率比較

圖4 BAS 組與無誘導組1 年排斥反應率比較

3 討論

本研究將心臟移植多種誘導治療方案分類匯總，重點評價術后1 年排斥反應發生率，過去的二十年中，心臟移植后的1 年生存率顯著提高，這可能是多種因素共同作用的結果[18-19]。雖然許多獨立的研究顯示手術后使用誘導治療推遲了首次發生排斥反應發生的時間[10,20-22]，但也有研究表明誘導治療并不能減少患者發生排斥反應的概率或提高患者生存概率[6,11,17,20,23]。

ATG 自60 年代以來已被應用于誘導治療，有研究顯示ATG 遠期對血管的益處[24-25]，但感染、惡性腫瘤等對患者預期生存的影響目前尚有爭議[24,26-28]。本研究顯示使用ATG 與不使用免疫誘導比較，1 年排斥反應率差異無統計學意義（P>0.05），但效果優于BAS。白細胞介素-2 受體拮抗劑常用的藥物為BAS，可降低同種異體移植患者急性排斥反應率，而短期毒性無明顯增加，但目前尚缺乏長期隨訪結果。本研究結果顯示，使用BAS與不使用免疫誘導比較，1 年排斥反應率差異無統計學意義（P>0.05）。盡管阿侖單抗可能是誘導免疫抑制的新選擇，但現有研究不足以推薦其常規使用，還需開展RCT 并長期隨訪，以進一步證實其療效和安全性。

由于不同研究中對照組的設置不盡相同，同一誘導治療的劑量不盡相同，使用的維持免疫抑制方案不盡相同，導致部分質量較優的研究無法被納入進行系統評價，也為系統評價各誘導方案帶來了困難。第二個局限是符合納入標準的文獻數量有限，且不同研究樣本量差異較大，一定程度上會影響評價結果。三是使用多中心數據庫進行數據分析增加了混雜因素的風險。

針對現有心臟移植術后誘導治療臨床數據存在的差異，通過開展系統評價，有助于臨床醫務工作者了解不同誘導方案的療效。總體上說，誘導療法在免疫抑制方案中占有重要的一席之地。本研究也進一步提示了對高質量證據的前瞻性研究和隨機對照研究的需求，未來在這一領域進行有針對性的標準統一的前瞻性研究將會推動誘導治療的發展。