131I 美妥昔單抗聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌的臨床效果

萬 超 陳 彪 林丹丹 何曉琴 徐細明

武漢大學人民醫(yī)院腫瘤中心，湖北武漢 430060

原發(fā)性肝癌是我國嚴重威脅人民身體健康的惡性腫瘤之一，我國每年新發(fā)病例占全球的近一半，大部分原發(fā)性肝癌確診時已失去手術(shù)機會，針對這類患者，肝動脈經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）被公認為最有效的治療手段之一[1-3]。然而由于各種原因，即使多次重復(fù)TACE治療仍有癌細胞殘存，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)或肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移，從而影響介入治療的長期療效[4-6]。近年來，隨著生物醫(yī)學的發(fā)展，以131I 美妥昔單抗注射液（以下簡稱“利卡汀”） 為代表的放射免疫治療得到廣泛關(guān)注并逐漸成為肝癌綜合治療的重要組成部分之一[7-10]。本研究旨在評價我院近幾年來利卡汀聯(lián)合TACE 治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床效果及不良反應(yīng)，以期為后續(xù)臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取武漢大學人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）腫瘤中心2017 年1 月—2019 年2 月收治的不可手術(shù)治療的中晚期原發(fā)性肝癌患者45 例，按治療意愿分為分為A 組（15 例），B 組（30 例）。所有患者均簽署知情同意書。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準。納入標準：①年齡＞18 歲；②巴塞羅那分期（BCLC）B～C期；③美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分[11]0～2 分；④肝功能Child-Pugh 評分[12]為A～B 級；⑤預(yù)計生存期＞3 個月。排除標準：①門靜脈主干完全阻塞；②利卡汀皮試陽性。

兩組性別、年齡、ECOG 評分、BCLC 分期比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法

A 組采用利卡汀聯(lián)合TACE 治療，B 組采用單純TACE 治療。A 組術(shù)前3 d 至術(shù)后共10 d 口服復(fù)方碘溶液（0.5 mL/次，3 次/d）封閉甲狀腺，并在TACE 術(shù)前3 d 行單抗皮試，皮試陰性者采用Seldinger 法在局麻下5 F 導(dǎo)管經(jīng)股動脈插管至肝動脈，數(shù)字減影造影明確腫瘤部位和血供情況。超選入腫瘤供血分支注入擬定劑量（27.75 MBq/kg，每位患者總劑量包含5 mg 的利卡汀，持續(xù)時間為5～10 min）的利卡汀，間隔20 min后，注入含混合化療藥物（奧鉑或阿霉素加上絲裂霉素）的碘化油乳劑和明膠海綿做強化栓塞。術(shù)后轉(zhuǎn)入病房予護肝、護胃、止吐、利尿等對癥支持治療。

1.3 療效評價及毒性評估

所有患者治療前均行肝臟增強計算機體層攝影（CT）或核磁共振（MRI）檢查。術(shù)后1 周復(fù)查血常規(guī)及肝功能，術(shù)后1 個月再次復(fù)查肝臟增強CT 或MRI。根據(jù)實體瘤臨床療效評價標準（RECIST）[13]評估治療效果。分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD）。RECIST 標準要求測量增強區(qū)域為準，CR 動脈增強期所有病灶無增強；PR 和PD分別為動脈期對比增強病灶直徑之和至少縮小30%或增加20%，既不符合PR 也不符合PD 屬于SD。客觀緩解率（ORR）=CR+PR，疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。按照《國際腫瘤化療藥物不良反應(yīng)評價系統(tǒng)-通用不良反應(yīng)術(shù)語標準4.0 版》[14]判斷治療后毒性反應(yīng)。采用電話方式隨訪，隨訪至2019 年11 月，中位隨訪時間12.3 個月。自治療開始至PD 或死亡時間定義為無進展生存（progress free survival，PFS）時間。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier 法并進行Log-rank檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較

45 例原發(fā)性肝癌患者均完成治療，術(shù)后1 個月復(fù)查肝臟影像評估近期療效。兩組患者的ORR 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）；兩組患者DCR 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療后無進展生存期比較

在此后的電話隨訪中，共隨訪45 例，無患者失訪。B 組有1 例患者至隨訪截止期尚未出現(xiàn)PD，余29 例患者均達到隨訪終點。兩組患者PFS 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。見圖1。

表2 兩組患者近期療效比較[例（%）]

圖1 兩組患者治療后無進展生存期比較

2.3 兩組患者介入相關(guān)不良反應(yīng)比較

主要不良反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ度，Ⅲ度不良反應(yīng)少見，均無Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生。介入術(shù)后最常見的相關(guān)癥狀有發(fā)熱、腹痛、惡心或嘔吐等，稱為栓塞后綜合征，在術(shù)后1 周兩組患者均出現(xiàn)不同程度的上述癥狀，兩組介入治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率基本相同，差異均無統(tǒng)計學意義（均P ＞0.05）。表3。

2.4 兩組患者術(shù)后1 周肝功能及血液系統(tǒng)毒性比較

介入治療后肝功能的損害主要表現(xiàn)在總膽紅素（TB）及丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的升高，治療后1 周兩組患者的TB、ALT 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。肝功能損傷程度也多在Ⅲ度以下，未觀察到嚴重的肝損害病例的發(fā)生。在血液學毒性方面，主要表現(xiàn)為一過性白細胞（WBC）及血小板（PLT）計數(shù)減少，兩組患者術(shù)后1 周平均WBC 計數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）；術(shù)后1 周A 組平均PLT 計數(shù)低于B 組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表4。

3 討論

對中晚期肝癌而言，TACE 是首選的治療方法。肝癌由肝動脈及門靜脈雙重血供，還有些肝癌患者在TACE 術(shù)后出現(xiàn)因腫瘤血管新生所構(gòu)建的側(cè)枝循環(huán)，導(dǎo)致TACE 術(shù)后存在栓塞盲點和腫瘤細胞壞死不全，繼而成為介入術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的根源[15-16]。研究發(fā)現(xiàn)肝癌TACE 術(shù)后的腫瘤壞死率不足50%[17]，由此可見單純TACE 控制中晚期肝癌的效果欠佳，臨床亟需探索新的聯(lián)合治療方案，以提高肝癌的長期控制療效。近年來，利用抗原和抗體特異性結(jié)合的原理，使放射性核素在腫瘤局部濃集的放射免疫治療逐漸成為肝癌綜合治療的重要手段之一[18]。利卡汀是我國研發(fā)的針對肝癌的放射免疫性單克隆抗體，它通過與肝癌細胞膜上的HAb18G 抗原（即CD147）特異性結(jié)合并釋放β 射線，從而高效、定向地殺傷肝癌細胞[19-20]。近年來已有臨床研究證實，對于不可手術(shù)肝癌患者，利卡汀聯(lián)合TACE 治療不僅能顯著提高患者的近期療效，而且可明顯地降低腫瘤復(fù)發(fā)率，改善患者的長期預(yù)后[21-26]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者的近期ORR 及DCR 并無顯著差異。而在長期療效指標上，聯(lián)合治療組中位PFS 為7.5 個月，略高于單純TACE 組的5.6 個月，有潛在獲益的趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。導(dǎo)致上述結(jié)論的原因可能有：研究納入的多為分期晚、肝功能差的患者，其基線條件差、對治療反應(yīng)性差、本身預(yù)后不佳，難以獲得有區(qū)分度的陽性結(jié)果；納入研究的總樣本量不足，特別是利卡汀聯(lián)合治療組病例不足，影響了統(tǒng)計檢驗的效能；該研究為非隨機對照研究，在諸如腫瘤大小、數(shù)目及TACE 治療次數(shù)等基線特征上存在多種混雜因素，從而影響結(jié)果的真實性。

表3 兩組患者介入相關(guān)不良反應(yīng)比較（例）

表4 兩組患者術(shù)后1 周肝功能及血液系統(tǒng)毒性比較（）

表4 兩組患者術(shù)后1 周肝功能及血液系統(tǒng)毒性比較（）

注：TB：總膽紅素；ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；PLT：血小板；WBC：白細胞

在不良反應(yīng)方面，利卡汀本身作為1 種抗體藥物，注入人體后極可能發(fā)生過敏反應(yīng)，在本研究中未觀察到過敏事件的發(fā)生，得益于治療前嚴格的皮試，但仍需警惕潛在的過敏風險。另一方面，利卡汀作為1 種射線藥物，當其與TACE 中使用的化療藥物相遇時理論上可能更容易增加對骨髓功能的抑制[27-28]。本研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1 周兩組患者WBC 計數(shù)有不同程度的升高，PLT 計數(shù)有不同程度的降低。但術(shù)后1 周兩組患者WBC 比較，差異無統(tǒng)計學意義，可能與TACE 術(shù)后肝臟局部炎性反應(yīng)有關(guān)。而術(shù)后1 周A 組PLT 計數(shù)降低更明顯，原因可能是放化同步作用增強了對骨髓功能的抑制。上述骨髓功能變化多為一過性，經(jīng)對癥處理后均可恢復(fù)。肝功能損傷主要表現(xiàn)為TB 及ALT 水平的升高。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1 周兩組患者TB及ALT 水平均有不同程度的升高，但兩組患者TB 及ALT 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。未見嚴重的肝功能損傷及治療相關(guān)死亡病例。既往有研究報道TACE 術(shù)后絕大部分患者TB 及ALT 水平均有一過性升高，但多不超過正常上限的1.5～2.5 倍[29-31]，本研究中觀察到TB 及ALT 變化跟既往研究報道一致。栓塞后綜合征是TACE 治療相關(guān)反應(yīng)，術(shù)后1 周兩組患者均出現(xiàn)不同程度發(fā)熱、乏力、肝區(qū)疼痛、惡心、嘔吐等，經(jīng)對癥處理后均緩解。

綜上所述，利卡汀聯(lián)合TACE 治療原發(fā)性肝癌是一種安全的治療方式，不良反應(yīng)可控，耐受性較好。但相較于單純TACE 治療而言，利卡汀聯(lián)合TACE 治療能否改善患者長期療效，需今后通過進一步擴大研究樣本量、優(yōu)化研究設(shè)計以及延長隨訪時間等方式繼續(xù)探索和驗證。