重組人腺病毒P53聯(lián)合放療和單獨(dú)放療治療中晚期惡性腫瘤有效性和安全性的Meta分析

和慶章 王桂良 譚松齡 邱萍 徐林芳 龔敏 付云輝 韓明 文劍波

[摘要] 目的 分析重組人腺病毒P53（rHAd-P53）聯(lián)合放療和單獨(dú)放療治療中晚期惡性腫瘤有效性和安全性。 方法 在Science Citation Index（SCI）、Corhrane Library、Embase、Pubmed、萬方數(shù)據(jù)（WANFANG DATA）、中國知網(wǎng)[Chinese National Knowledge Infrastructure （CNKI）]、VIP[Database for Chinese Technical Periodical （VIP）]中進(jìn)行系統(tǒng)檢索文獻(xiàn)，收集rHAd-P53聯(lián)合放療和單獨(dú)放療治療中晚期惡性腫瘤的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），制訂文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選文獻(xiàn)后一共納入了8篇研究，對入選文獻(xiàn)提取數(shù)據(jù)，采用Review Manager統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。結(jié)果 與單純放療組相比，rHAd-P53聯(lián)合放療的完全緩解率（RR=2.53，95%CI：1.79～3.56，P<0.001）和有效率（RR=1.42，95%CI：1.08～1.85，P<0.05）均顯著性升高;部分緩解率（RR=0.93，95%CI：0.61～1.42，P=0.74）和受益率（RR=1.02，95%CI：0.98～1.06，P>0.05）無顯著性差異;低熱發(fā)生率（RR=10.57，95%CI：4.79～23.33，P<0.001）和注射部位疼痛發(fā)生率（RR=41.00，95%CI：8.39～200.24，P<0.001）顯著性增加;骨髓抑制發(fā)生率（RR=0.71，95%CI：0.42～1.19，P>0.05）、放射性膀胱炎發(fā)生率（RR=1，95%CI：0.34～2.95，P>0.05）和放射性腸炎發(fā)生率（RR=0.91，95%CI：0.42～1.96，P>0.05）無顯著性差異。 結(jié)論 rHAd-P53聯(lián)合放療和單獨(dú)放療均是治療中晚期惡性腫瘤的有效方法，rHAd-P53可增加放療的敏感性，提高治療效果，而未明顯增加副反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞] 重組腺病毒P53;放射治療;中晚期惡性腫瘤;有效性;安全性

[中圖分類號] R96;R73? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）33-0096-06

[Abstract] Objective To analyze the effectiveness and safety of recombinant human adenovirus P53 （rHAd-P53） combined with radiotherapy and radiotherapy alone in the treatment of advanced malignant tumors. Methods The systematic literature search was conducted in Science Citation Index （SCI）， Corhrane Library， Embase， Pubmed， WANFANG DATA， Chinese National Knowledge Infrastructure （CNKI）， Database for Chinese Technical Periodical （VIP）， in order to collect randomized controlled trials（RCTs） of rHAd-P53 combined radiotherapy and radiotherapy alone in the treatment of advanced malignant tumors. According to the formulated literature inclusion and exclusion criteria， a total of 8 studies were included after the screening of the literature. Data was extracted from the selected literature， and then analyzed by the statistical software Review Manager. Results The complete response rate（RR=2.53， 95%CI：1.79-3.56， P<0.001） and effective rate （RR=1.42， 95%CI：1.08-1.85， P<0.05） in the group of rHAd-P53 combined with radiotherapy were significantly higher than the group of radiotherapy alone; there were no statistical differences in the partial response rate （RR=0.93， 95%CI：0.61-1.42， P=0.74） and benefit rate （RR=1.02， 95%CI：0.98-1.06， P>0.05） between the two groups; the incidence of low fever （RR=10.57， 95%CI：4.79-23.33， P<0.001） and the incidence of pain at the injection site （RR=41.00， 95%CI：8.39-200.24， P<0.001） in the group of rHAd-P53 combined with radiotherapy were significantly higher than those in the group of radiotherapy alone; there were no statistical differences in the incidences of bone marrow suppression （RR=0.71， 95%CI：0.42-1.19， P>0.05）， radiation cystitis （RR=1， 95%CI：0.34-2.95， P>0.05） and radiation enteritis（RR=0.91， 95%CI：0.42-1.96， P>0.05） between the two groups. Conclusion Both rHAd-P53 combined radiotherapy and radiotherapy alone are effective methods for the treatment of advanced malignant tumors. However， rHAd-P53 can increase the sensitivity of radiotherapy and improve the therapeutic effect without significantly increasing the side effects.

[Key words] Recombinant adenovirus P53; Radiotherapy; Advanced malignant tumors; Effectiveness; Safety

由于環(huán)境污染、人口老齡化、不健康生活方式等因素的持續(xù)影響，惡性腫瘤在全球的體發(fā)病率呈上升趨勢[1]。手術(shù)只能治療部分早期及中期惡性腫瘤，對于晚期惡性腫瘤，常用的治療方法是放療、化療、基因治療、新輔助治療等。放療是治療惡性腫瘤的非常重要的方法，但放療抵抗會影響治療效果[2]。重組腺病毒P53聯(lián)合放療可增加放療敏感性，提高治療有效率，提高生活質(zhì)量[3]。本研究搜集重組腺病毒P53聯(lián)合放射治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）做一綜合評價，為科學(xué)研究和臨床應(yīng)用提供可靠依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)和觀察指標(biāo)

收集國內(nèi)外關(guān)于重組腺病毒P53聯(lián)合放射治療惡性腫瘤的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，分為Ad-P53聯(lián)合單純放療組和單純放療組。觀察指標(biāo)包括，CR：完全緩解，PR：部分緩解，SD：疾病穩(wěn)定，PD：疾病進(jìn)展。完全緩解率=CR/例數(shù)×100%，部分緩解率=PR/例數(shù)×100%，有效率=（CR+PR）/例數(shù)×100%，受益率=（CR+PR+SD）/例數(shù)×100%。副反應(yīng)包括低熱發(fā)、骨髓抑制、放射性膀胱炎、放射性腸炎、注射部位疼痛發(fā)生率。

1.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①非隨機(jī)對照試驗(yàn);②會議論文及綜述;③數(shù)據(jù)重復(fù)文獻(xiàn);④數(shù)據(jù)過于簡單、無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)檢索方法

在SCI、Corhrane Library、Embase、Pubmed、萬方數(shù)據(jù)、中國知網(wǎng)、CMS、VIP中進(jìn)行系統(tǒng)檢索文獻(xiàn)，時間截止到2020年5月。中文檢索詞：惡性腫瘤、癌癥、重組腺病毒P53、放射治療、隨機(jī)對照試驗(yàn)。英文檢索詞：Malignant tumour，cancer，Ad-P53，gene therapy， local treatment，radiotherapy，randomized controlled trial。

1.4 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評估

①將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入到Endnote軟件，由兩名熟悉該軟件的研究員根據(jù)題目與摘要分析研究與本課題相關(guān)性進(jìn)行初選，嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。對于有爭議的文獻(xiàn)由第三人共同閱讀全文，商議后做出取舍。②質(zhì)量評估：由2名研究員獨(dú)立閱讀納入文獻(xiàn)，采用國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的改良Jadad量表對所選文獻(xiàn)進(jìn)行評分[4]。

1.5 數(shù)據(jù)提取

利用Endnote軟件納入文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取（2名研究員獨(dú)立進(jìn)行），基本數(shù)據(jù)包括作者姓名、單位、發(fā)表年度、樣本量、干預(yù)措施;疾病進(jìn)展數(shù)據(jù)包括完全緩解、部分緩解、疾病平穩(wěn)、疾病進(jìn)展發(fā)生頻數(shù)。不良反應(yīng)數(shù)據(jù)包括低熱、骨髓抑制、放射性膀胱炎、放射性腸炎、注射部位疼痛發(fā)生頻數(shù)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

采用Review Manager5.3進(jìn)行Meta評價，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，結(jié)果用I2表示。I2<50%定義為異質(zhì)性不明顯，使用固定效應(yīng)模型;如果異質(zhì)性檢測明顯（P<0.10或I2>50%），嘗試按照干預(yù)方法進(jìn)行亞組分析解釋異質(zhì)性;如果仍然不能用亞組分析解釋，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。本文提取數(shù)據(jù)指標(biāo)為二分類變量，使用相對危險度（RR）及其95%可信區(qū)間（95%CI）作為評估指標(biāo)，選取納入研究數(shù)目多的結(jié)果繪制漏斗圖。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選

用上述檢索方法共檢索到295篇文獻(xiàn)，導(dǎo)入到Endnote文件管理軟件后，自動刪重25篇，手動刪重20篇。閱讀全文后根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)剔除242篇，共納入8篇文獻(xiàn)。

2.2 納入研究特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評價

共納入計8篇RTCs文獻(xiàn)，共334例患者。研究所用的rHAd-P53均由深圳市賽百諾基因技術(shù)有限公司提供，規(guī)格：每支1×1012 VP/mL;相同腫瘤的給藥途徑、劑量、放射方法及照射劑量相同，各研究納入患者的性別、年齡、腫瘤分期等指標(biāo)在基線水平均無明顯差異。基本特征見表1。采用國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的改良Jadad量表對其進(jìn)行評分，總體納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低。質(zhì)量評估見表2。

2.3觀察指標(biāo)的Meta分析結(jié)果

2.3.1 完全緩解率? 8篇文獻(xiàn)均報道了患者的完全緩解率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)各項(xiàng)研究間無明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.65），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。rHAd-P53+放療組患者的完全緩解率高于單純放療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=2.53，95%CI：1.79～3.56，P<0.00001）。見圖1。

2.3.2 部分緩解率? 8篇文獻(xiàn)均報道了患者的完全緩解率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)各項(xiàng)研究間存在明顯異質(zhì)性（I2=59%，P=0.02），選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。rHAd-P53+放療組患者和單純放療組的部分緩解率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.93，95%CI：0.61～1.42，P=0.74）。見圖2。

2.3.3有效率? 8篇文獻(xiàn)均報道了患者的有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)各項(xiàng)研究間存在明顯異質(zhì)性（I2=85%，P<0.00001），選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。rHAd-P53+放療組患者的有效率高于單純放療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.42，95%CI：1.08～1.85，P<0.05）。見圖3。

2.3.4 受益率? 共有7篇文獻(xiàn)報道了患者的受益率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)各項(xiàng)研究間無明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.83），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。rHAd-P53+放療組患者和單純放療組的受益率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.02，95%CI：0.98～1.06，P>0.05）。見圖4。

2.3.5低熱發(fā)生率? 共有7篇文獻(xiàn)報道了患者的低熱發(fā)生率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)各項(xiàng)研究間無明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.97），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。rHAd-P53+放療組患者和單純放療組的低熱發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=9.99，95%CI：4.66～21.42，P<0.00001）。見圖5。

2.3.6骨髓抑制發(fā)生率? 共有3篇文獻(xiàn)報道了患者的骨髓抑制發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)各項(xiàng)研究間無明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.69），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。rHAd-P53+放療組患者和單純放療組的骨髓抑制發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.71，95%CI：0.42～1.19，P>0.05）。見圖6。

2.3.7 放射性膀胱炎發(fā)生率? 共有3篇文獻(xiàn)報道了患者的放射性膀胱炎，異質(zhì)性檢驗(yàn)各項(xiàng)研究間無明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=1.00），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。rHAd-P53+放療組患者和單純放療組的放射性膀胱炎發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.00，95%CI：0.31～3.27，P>0.05）。見圖7。

2.3.8放射性腸炎發(fā)生率? 共有3篇文獻(xiàn)報道了患者的放射性腸炎，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)各項(xiàng)研究間無明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.97），故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。rHAd-P53+放療組患者和單純放療組的放射性腸炎發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.91，95%CI：0.42～1.96，P>0.05）。見圖8。

2.3.9注射部位疼痛發(fā)生率? 共有3篇文獻(xiàn)報道了患者的注射部位疼痛發(fā)生率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)各項(xiàng)研究間無明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.71），故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。rHAd-P53+放療組患者和單純放療組的注射部位疼痛發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=41.00，95%CI：8.39～200.24，P<0.00001）。見圖9。

2.4 發(fā)表偏倚漏斗圖和風(fēng)險偏倚分析

選擇納入文獻(xiàn)數(shù)量較多的完全緩解率這一結(jié)局指標(biāo)作為參考，繪制相關(guān)漏斗圖，從圖中未見明顯的偏倚風(fēng)險（圖10A）。所納入文獻(xiàn)的偏倚分析及偏倚概括見圖10B。

3 討論

放療及基因治療是治療晚期惡性腫瘤的重要手段。目前僅有rHAd-P53作為基因治療應(yīng)用于臨床，其作用機(jī)制包括導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞周期阻滯和發(fā)生程序性死亡、抑制腫瘤生長[13];促進(jìn)放射線對腫瘤細(xì)胞引起細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡、刺激機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)，使大量免疫細(xì)胞聚集[14];通過“旁觀者效應(yīng)”抑制腫瘤血管內(nèi)皮生長因子，控制腫瘤血管生成和腫瘤生長[15]。

國內(nèi)外學(xué)者對基于rHAd-P53的聯(lián)合治療作了大量研究。Xia等[16]總結(jié)了48項(xiàng)研究，2561例實(shí)體瘤患者，證明rHAd-P53聯(lián)合化療、放療或其他常規(guī)治療方案的反應(yīng)率明顯更高。Liu 等[17]研究證明rHAd-P53聯(lián)合手術(shù)及放化療治療下咽鱗狀細(xì)胞癌，能增強(qiáng)患者對手術(shù)及放化療的耐受性、降低副作用、提高生存率。Xu 等[18]采用rHAd-P53聯(lián)合放射治療頸部淋巴瘤患者，能提高有效率及安全性。對P53基因功能的研究表明[19]，P53基因作為核轉(zhuǎn)錄因子可調(diào)控許多基因的表達(dá)、啟動一系列促凋亡基因表達(dá)、促使細(xì)胞發(fā)生凋亡。

本研究結(jié)果顯示，與單純放療組相比，P53聯(lián)合放療+單獨(dú)放療的完全緩解率和有效率均顯著性升高，說明rHAd-P53可增加放療的敏感性，提高放療效果。rHAd -P53聯(lián)合放療+單獨(dú)放療的低熱發(fā)生率和注射部位疼痛發(fā)生率明顯增加，兩組骨髓抑制發(fā)生率、放射性膀胱炎發(fā)生率和放射性腸炎發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），說明放療和rHAd-P53的安全性較好，副反應(yīng)發(fā)生率較少，rHAd-P53只增加了注射部位疼痛和發(fā)熱的副作用，未增加其他副作用。

綜上所述，rHAd-P53聯(lián)合放療和單獨(dú)放療是治療中晚期惡性腫瘤的有效方法，rHAd-P53可增加放療的敏感性，聯(lián)合放療可提高治療效果，而未明顯增加副反應(yīng)。

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（收稿日期：2020-12-24）