氟哌噻噸美利曲辛聯合右佐匹克隆治療失眠伴焦慮的觀察

蔡藝峰

失眠是臨床常見睡眠障礙性疾病，據不完全統計，全球約有27%人群存在睡眠質量問題，其中慢性失眠人數占6.0%～10.0%，長期失眠可導致患者過度關注自身失眠問題，進而誘發焦慮，最終形成惡性循環[1-2]。臨床尚未完全明確失眠伴焦慮狀態發生機制，研究認為，其可能與單胺類神經遞質含量異常表達有關[3]。目前臨床針對失眠伴焦慮狀態患者多傾向于抗焦慮及鎮靜催眠藥物，但部分患者整體療效不甚理想，可能會對藥物產生一定依賴性。近期研究表明，右佐匹克隆有助于延長睡眠時間，且不會增加耐受現象[4]。然而關于氟哌噻噸美利曲辛片聯用右佐匹克隆在改善失眠伴焦慮狀態患者單胺類神經遞質含量中的應用效果仍有待進一步深入探討。基于此，本研究選取本院失眠伴焦慮狀態患者60例，嘗試從神經遞質、睡眠質量、焦慮情緒等方面分析氟哌噻噸美利曲辛片聯用右佐匹克隆對失眠伴焦慮狀態患者的療效，詳情如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年7月—2020年7月本院失眠伴焦慮狀態患者60例。（1）納入標準：①均符合《中國成人失眠診斷與治療指南（2017版）》[5]中失眠診斷標準；②失眠次數≥3次/周，且持續≥3個月；③漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）評分超過7分；④患者知情同意。（2）排除標準：①既往有氟哌噻噸美利曲辛片、右佐匹克隆等藥物過敏史者；②近4周內有抗焦慮藥或其他催眠藥物服用史者；③酒精或藥物濫用史者；④嚴重軀體疾病、疼痛等所致繼發性失眠者；⑤存在精神分裂癥、神經衰弱、重度認知障礙或人格障礙者；⑥合并肝腎等重要臟器器質性病變者。根據患者就診序號采用電腦隨機數字表法隨機分為兩組。單一用藥組（29例）：女13例，男16例，年齡22～64歲，平均（38.96±6.21）歲；病程0.3～10.8年，平均（5.72±2.04）年；聯合用藥組（31例）：女11例，男20例，年齡24～65歲，平均（41.88±5.19）歲；病程0.5～11.1年，平均（7.09±1.23）年。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。本次研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

單一用藥組每日早晨、中午各口服1片氟哌噻噸美利曲辛片（復方制劑，規格：每片含氟哌噻噸0.5 mg和美利曲辛10 mg，丹麥H.Lundbeck A/S，進口藥品注冊證號H20171104），2次/d。聯合用藥組在單一用藥組基礎上睡前口服3 mg右佐匹克隆（成都康弘藥業集團股份有限公司，國藥準字H20100074，規格：3 mg），1次/d。兩組均持續治療8周，且治療期間均嚴禁濃茶、酒精等含有刺激成分飲料。

1.3 觀察指標及療效評定

兩組治療8周后治療效果，治療前、治療4、8周后匹茲堡睡眠質量指數量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）評分、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）評分及神經遞質含量，并統計兩組不良反應發生率。

療效判定標準：痊愈：治療8周后，睡眠障礙及伴隨相關癥狀均全部消失，PSQI、HAMA評分均降低≥75.0%；顯著緩解：治療8周后，睡眠時間顯著延長，50.0%≤PSQI、HAMA評分降低＜75.0%；進步：睡眠質量、精神狀態及伴隨相關癥狀均有所改善，25.0%≤PSQI、HAMA評分降低＜50.0%；無效：PSQI、HAMA評分降低＜25.0%，睡眠質量、精神狀態及伴隨相關癥狀無顯著改變，或進一步惡化[6]。總有效率=痊愈率+顯著緩解率+進步率。PSQI評分主要包括睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙7個項目，每個項目0～3分，評分與睡眠質量呈負相關[7]。HAMA評分總分≥29分，可能為嚴重焦慮；29分＞總分≥21分，肯定有明顯焦慮；21分＞總分≥14分，肯定有焦慮；14分＞總分＞7分，可能有焦慮；總分＜7分為無焦慮[8]。晨起空腹取5 mL靜脈血，常溫條件下離心處理[12 000g離心12 min（離心半徑10 cm）]，分離出血清，-70℃超低溫保存待檢。酶聯免疫吸附試驗測定5-羥色胺（hydroxy tryptamine，5-HT）、腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，γ-GABA），嚴格遵守上海通蔚實業有限公司提供的試劑盒說明書操作。不良反應包括口干、頭暈、食欲減退、便秘、胃部不適。

1.4 統計學方法

采用統計學軟件SPSS 22.0處理數據，計量資料采取Bartlett方差齊性檢驗與Shapiro-Wilk正態性檢驗，均確認具備方差齊性且近似服從正態分布，計量資料以（x-±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，均采用雙側檢驗，α=0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療效果

聯合用藥組治療8周后總有效率93.55%，高于單一用藥組的68.97%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[例（%）]

2.2 HAMA、PSQI評分

治療前兩組患者HAMA、PSQI評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療4、8周后聯合用藥組HAMA、PSQI評分均低于單一用藥組（P＜0.05）；治療4、8周后HAMA、PSQI評分較治療前均下降（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后HAMA、PSQI評分比較（分，）

表2 兩組患者治療前后HAMA、PSQI評分比較（分，）

注：*與同組治療前比較，P＜0.05。

PSQI治療前 治療4周后 治療8周后 治療前 治療4周后 治療8周后聯合用藥組（n=31） 16.20±3.05 9.21±2.63* 6.35±1.04* 15.19±2.74 8.61±1.85* 5.27±1.02*單一用藥組（n=29） 15.46±2.33 11.49±3.56* 8.28±2.64* 14.35±3.02 10.28±2.49* 7.49±1.55*t值 1.051 2.834 3.771 1.130 2.962 6.595 P值 0.298 0.006 ＜0.001 0.263 0.004 ＜0.001組別 HAMA

2.3 神經遞質含量

治療前兩組患者血清5-HT、BDNF、γ-GABA水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療4、8周后聯合用藥組血清5-HT、BDNF、γ-GABA水平均高于單一用藥組（P＜0.05）；治療4、8周后血清5-HT、BDNF、γ-GABA水平較治療前均升高（P＜0.05），見表3。

表3 （續）

表3 兩組患者治療前后神經遞質含量比較 （）

表3 兩組患者治療前后神經遞質含量比較 （）

組別 5-HT（mg/L） BDNF（ng/L）治療前 治療4周后 治療8周后 治療前 治療4周后 治療8周后聯合用藥組（n=31） 108.27±20.61 134.62±15.51* 150.18±19.35* 9.72±1.35 16.58±2.16* 19.28±1.91*單一用藥組（n=29） 114.38±14.49 125.84±17.72* 134.67±15.47* 8.85±2.04 12.63±2.04* 14.97±2.25*t值 1.320 2.046 3.414 1.960 7.271 8.017 P值 0.192 0.045 0.001 0.055 ＜0.001 ＜0.001

2.4 不良反應

兩組患者各種不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表 4。

表4 兩組不良反應發生率比較[例（%）]

3 討論

調查顯示[9]，門診失眠癥患者焦慮發生率約為53%，嚴重影響患者生活質量。因此，積極探索一種有效治療方案是促進患者生活質量改善的重要前提。

氟哌噻噸美利曲辛片為第3代抗焦慮、抑郁藥物，小劑量氟哌噻噸、美利曲辛是其主要成分，其中氟哌噻噸可促進突觸前膜多巴胺釋放；美利曲辛可有效抑制突觸前膜再攝取5-HT、中性粒細胞彈性蛋白酶，顯著提高突觸間隙單胺類神經遞質含量，發揮良好抗焦慮功效[10]。右佐匹克隆為非苯二氮類鎮靜藥，具有半衰期短、起效迅速等特點，與γ-GABA受體結合，可直接作用于α亞基，進而提高γ-GABA介導的氯離子通道開放頻率，降低中樞興奮度，從而發揮良好鎮靜、催眠效果[11]。本研究針對失眠伴焦慮狀態患者采用氟哌噻噸美利曲辛片聯用右佐匹克隆治療，結果顯示，聯合用藥組治療8周后總有效率高于單一用藥組，組間比較差異顯著（P＜0.05）；二者聯合能有效改善失眠伴焦慮狀態患者睡眠障礙與焦慮情緒，組間比較差異顯著（P＜0.05）。與鄭文富等[12]研究結果相似，這可能歸因于二者聯合能產生良好協同作用，進而縮短患者睡眠潛伏期，降低入睡后覺醒次數，從而改善睡眠質量，穩定患者情緒狀態。

有學者指出[13-14]，毛細血管變窄、痙攣所致大腦皮層缺血缺氧，神經遞質表達下降，大腦皮質血氧紊亂可能是調節機體覺醒與睡眠周期、誘發失眠的重要機制。其中5-HT低表達是導致睡眠結構改變的主要病理環節；BDNF是一種多肽生長因子，具有保護神經元功能、誘導神經元再生、激活神經細胞等作用；γ-GABA為氨基酸類神經遞質，其表達升高可抑制中樞神經興奮，阻斷沖動傳導過程，進而發揮良好鎮靜、睡眠作用[15-16]。本研究創新性對患者神經遞質含量進行分析，結果顯示，聯合用藥組治療4、8周后血清5-HT、BDNF、γ-GABA水平高于單一用藥組，組間比較差異顯著（P＜0.05）。提示氟哌噻噸美利曲辛片聯用右佐匹克隆利于調控失眠伴焦慮狀態患者神經遞質含量，這可能是由于二者聯合可有效增加突觸間隙5-HT、BDNF等不同神經遞質含量，抑制中樞神經興奮，改善神經系統傳導功能[17]。本次結果還顯示兩組不良反應發生率相當，比較無差異，進一步說明氟哌噻噸美利曲辛片聯用右佐匹克隆為增加患者不良反應，具有一定的安全性。

綜上可知，氟哌噻噸美利曲辛片聯用右佐匹克隆治療通過調控神經遞質含量，有助于提高治療效果，緩解失眠伴焦慮狀態患者睡眠障礙與焦慮情緒，具有一定安全性。但本研究尚存在一定不足，如小樣本量、未探討二者聯用是否能為患者帶來持續獲益等，有待今后擴大樣本量、延長隨訪時間進一步深入分析。