2型糖尿病相關性衰弱生物標志物的研究進展

劉月佳 綜述，汪元浚 審校

(1.青海大學研究生院，青海 西寧 810000；2.青海大學附屬醫院全科醫學科，青海 西寧 810000)

衰弱曾被認為是老年人生理儲備下降而導致抗外界應激能力減退的非特異性狀態，會使機體易損性及疾病易感性增加。最新觀點認為衰弱是一種多維老年綜合征，即基于生物、遺傳、心理、認知及社會等多領域維度間相互失衡的結果，更深層次地揭露了疾病本質[1]。據相關研究表明，中國60～80歲人群患病率為4.3%～26.0%，而西方國家根據不同研究方法人群間的患病率為4.0%～59.1%[2]，衰弱的評估呈現多種形式，國外目前認可主要用Fried[3]衰弱表型評估標準，明確提出5種衰弱表型:不明原因體重下降、自訴疲勞感、握力下降、步速減慢、體能下降(符合3項以上，診斷為衰弱；1～2項為衰弱前期；符合0項為非衰弱)，其主要用于住院患者評估，因此衰弱更確切、直觀地反映老年人一系列慢性疾病、急性事件或嚴重疾病的后果。

此外，2型糖尿病是一種影響個人和公共健康的慢性代謝性疾病，據調查發現我國60歲以上老年人糖尿病患病率均在20%以上，同樣嚴重影響老年人生活質量。關于衰弱與2型糖尿病、心血管疾病、腫瘤等多種慢性疾病的研究越來越多，患有2型糖尿病的老年人可能同時伴隨衰弱、認知及功能下降的發生，而相關研究發現65歲以上糖尿病患者發生衰弱的患病率為32%～48%[4]。

由此可以推測出2型糖尿病與衰弱之間可能存在相互影響，互為因果，最終形成不可預測的惡性循環關系。由于衰弱表型不典型，在糖尿病患者中無法快速鑒別，極易對老年患者造成忽視及誤診，生物標志物可能更早、更客觀地出現于機體，目前臨床生物學檢測指標較少，但通過對其潛在生物機制及檢測探討，可能在識別及干預方面起到相應參考價值，本文將從糖尿病與衰弱的關系，以及潛在的生物機制方面做如下綜述。

1 糖尿病相關性衰弱

首先，有關研究認為糖尿病是促進衰弱發生的危險因素，并且糖尿病患者較非糖尿病患者更易出現衰弱，具體發病機制尚不確定[5]，同時，在一項為期4年的社區老年人前瞻性研究中指出衰弱及衰弱前期也可能是2型糖尿病發生的獨立預測因子[6]，以上可以看出老年糖尿病與衰弱常互相伴隨出現。其次，相關研究表明衰弱是老年糖尿病患者死亡和殘疾的重要危險因素[7]，一項薈萃分析證實糖尿病患者中衰弱與病死率和住院率之間存在顯著的相關性[8]。綜上所述，糖尿病相關性衰弱與老年人健康不良后果息息相關，包括跌倒、殘疾、住院及死亡[9]，嚴重影響老年患者生活質量。

但是，衰弱與糖尿病之間相關病因及機制尚未明確，可能與年齡、吸煙、肥胖、久坐不動、血糖調節異常等危險因素相關，同時影響機體氧化應激、炎癥、神經-內分泌、免疫因素等多系統因素[10]。最近有關腸道菌群失調、端粒酶的長度及氨基酸代謝障礙等因素可能同樣影響兩者關系。

綜上所述，衰弱與糖尿病對老年人均造成了一系列嚴重危害，如應激能力減弱、生存質量下降、預期壽命縮短等，因此及早識別及干預至關重要，根據老年人一系列身心健康及社會問題，采用老年人綜合評估方式更具有合理性，目前我國衰弱與糖尿病相關研究及治療領域研究仍處于探索階段，尚缺乏有效評估及藥物治療策略。

2 慢性輕度炎癥

炎癥是衰弱相關研究中最多最廣的一面，關于最新提出相關“慢性輕度炎癥”“炎性-增齡”理論逐漸被大家所熟知及認可，這些理論可能揭示了慢性輕度炎癥與年齡增加是導致衰弱發生的共同致病因素，其發病機制可能是衰弱患者體內的細胞通過釋放富含炎性因子的衰老相關分泌表型(SASP)來建立促炎狀態，產生的炎癥環境可能通過破壞周圍細胞的結構和損害組織功能來誘導周圍細胞衰老[11]，從而直接及間接影響機體代謝系統。更有一些研究認為慢性輕度炎癥被認為是衰弱主要發病的決定因素[12]，因此對低度炎癥的臨床監測可能有助于追蹤衰弱的發生情況。

糖尿病患者體內同樣被證實呈慢性輕度炎癥狀態，尤其是在糖尿病患者體內發現白細胞介素6(IL-6)、C反應蛋白(CRP)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)等炎癥介質呈輕度升高水平[13]，這與既往相關研究結果一致。

綜上所述，糖尿病和衰弱之間的關系可能是通過相關炎性因子介導產生共同的致病機制，因此，炎癥介質在糖尿病合并衰弱患者體內可以作為一種簡易且有前途的評價指標，但目前仍然缺乏大量的臨床實驗研究及有效的監測手段。

3 氧化應激

糖尿病患者由于長期慢性高血糖對細胞氧化破壞而進一步誘導活性氧和氮(RONS)增加，RONS是氧和氮的共同活性自由基和非自由基衍生物[14]，在RONS介導的氧化應激水平中蛋白激酶C(PKC)途徑、己糖胺途徑、多元醇途徑、高級糖化終產物(AGEs)形成的主要分子機制的活化[15]，如AGEs與巨噬細胞和內皮細胞上的表面受體(RAGE)結合觸發ROS的級聯反應，并激活促炎途徑和纖維化因子，造成血管動脈粥樣硬化產生與血管損傷[16]。并且大多數研究也發現氧化應激所誘導機體內的脂質，蛋白質和核酸損傷的產物生物標志物增加，如丙二醛(MDA)、晚期氧化蛋白產物(AOPP)、蛋白羰基8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)和8-氧化-7,8-二氫鳥嘌呤核苷(8-oxoGuo)等，同樣經過一系列上述過氧化水平提高產生致病機制，影響病理生理過程，最終導致糖尿病及其并發癥發生[17]。

另一方面，衰弱患者也發生上述氧化應激反應，肌肉收縮產生的ROS的主要來源是線粒體，而外周神經中的ROS積累改變骨骼肌蛋白穩態機制[18]，ROS在線粒體中通過激活肌肉蛋白酶分解肌肉蛋白、減少肌肉細胞保護蛋白[如超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)和熱休克蛋白(HSP)]、減少肌肉Ⅱ型纖維數量，從而導致肌肉收縮障礙與萎縮，RONS也會影響神經肌肉接頭處的纖維活化[19]，使得老年人低體力活動水平顯著下降。

總之，無論是在衰弱還是糖尿病患者體內，氧化應激所產生共同致病因素源于體內動態平衡被打破，可能出現過氧化水平提高或抗氧化水平降低，而RONS均會引起機體三大營養物質代謝障礙和核酸大分子的氧化修飾損傷，氧化應激所引起的機制還需進一步研究，目前可通過一些抗氧化措施延緩氧化應激所引起的機體進一步損傷。

4 維生素D3

維生素D的2種主要形式是膽鈣化醇(維生素D3)和麥角鈣化醇(維生素D2)。維生素D3屬于類固醇激素[20]，經過人體在生理作用下一系列轉變為活化的1,25-(OH)2D3，通過結合腎臟、骨骼器官上的維生素D受體(VDR)，調節破骨細胞和成骨細胞相互的動態平衡，間接調節血鈣血磷，從而影響骨骼的形成。維生素D的骨外作用成為近來研究熱點，如糖尿病、癌癥、衰弱等[21]。在糖尿病患者中維生素D水平可能與促炎性細胞因子的釋放、胰島素抵抗及肥胖因素相關，一項研究結果支持通過補充維生素D可減少氧化應激和改善代謝異常相關疾病，同時，補充維生素D的糖尿病患者糖化血紅蛋白(HbA1c)水平可降低0.5%[22]。

另外，不同濃度維生素D與衰弱的發生可能有不同的相關性，低血清維生素D水平與中國社區老年人增加衰弱的風險呈現一定負相關，但由于維生素D的合成在不同人種皮膚之間顯示出很大的變異性，因此在亞洲老年人群中與維生素D關系的研究結果的可靠性仍然十分有限[23]。

根據上述研究可推斷糖尿病與衰弱之間潛在的致病機制可通過以下解釋：(1)維生素D對肌肉組織中鈣含量，礦物質體內穩態和蛋白質合成代謝的調節作用失效；(2)繼發性甲狀旁腺功能亢進引起的全身骨代謝紊亂；(3)低水平維生素D可能具有致炎作用。因此，維生素D3作為臨床監測指標意義可能較大，維生素D積極補充可作為有效的臨床干預手段。

5 腸道菌群

人類腸道菌群由大多不同種類的細菌、病毒、真菌和古核生物組成，目前主要研究集中在細菌，如厚壁細菌、擬桿菌、放線菌和變形桿菌等。胃腸道不同區域的腸道菌群的種類及數量各不相同，多種致病因素可能導致胃腸道正常菌群向機會致病菌轉變，被稱為“生物失調”，相關研究表明生物失調與營養不良、衰弱、殘疾的患病率增加有關[24]。

最新研究提出關于“腸-肌軸”假說，首先，研究最多相關的機制是腸道菌群短鏈脂肪酸的代謝介質(如膽汁酸和丁酸酯)，腸道菌群產生的二元膽汁酸是法呢素X受體刺激肌細胞合成代謝的活化劑[25]。 同時，腸道細菌合成大量丁酸酯，調節全身代謝合成與分解的動態平衡，從而影響骨骼肌蛋白質沉積[26]。其次，與年齡變化相關腸道菌群組成可改變腸道黏膜屏障，導致微生物副產物和毒素(LPS)的全身吸收[27]。骨骼肌細胞中，循環中的LPS激活TLR4、5受體，促進核因子-κB(NF-κB)途徑的激活，降低胰島素敏感性，增強肌蛋白分解代謝和炎癥因子的產生，進一步導致衰弱的發生[28]。

此外，菌群失調同樣在糖尿病患者中被發現，腸道菌群的不同組成部分代謝過程中可能引起胰島素抵抗及慢性輕度炎癥[29]。此外，研究表明長期服用乳桿菌和雙歧桿菌可對糖尿病預防、進展具有重要性[30]。

綜上，目前腸道菌群失調所引起的疾病是近些年的相關研究熱點，菌群失調將糖尿病與衰弱關系緊密聯系在一起，其具體致病機制未來仍需大量研究證實。

6 基 因

端粒位于染色體末端小段DNA-蛋白質復合體，是基因組保護性和調控性結構[31]，具有保持基因組完整性和防止DNA降解的功能，每次細胞分裂后，這些DNA序列均無法有效復制，從而導致端粒縮短，其長度的縮短最近發現可能與糖尿病相關，并且可以預測糖尿病患者死亡[32]，以上表明端粒生物學在糖尿病患者中的潛在重要性。

端粒的縮短與衰弱似乎也密切相關，端粒縮短大多數都可能涉及氧化應激損傷的產生，從分子水平上直接影響DNA復制、轉錄及表達，從而造成疾病的發生[33]。一項研究發現墨西哥老年人端粒長度與衰弱呈反比[34]，相反在既往一些研究中表明端粒長度與衰弱之間無關[35]，這可能是因為受到不同種族間遺傳和外界環境，以及其他多種變量因素的影響，同時關于端粒長度測量的方法及精準度也各有差異，因此端粒長度作為標志物研究仍具有一定爭議。

綜上，糖尿病與衰弱可通過基因聯系起來，目前大多數疾病的發生可能與基因改變有關，通過對端粒酶一些基因的測序研究，可將疾病基因突變與個體化治療緊密聯系起來，從而實現生物標志物的精確診斷。

7 氨基酸代謝

有關研究表明，蛋白質-氨基酸代謝紊亂與功能障礙可能與衰弱者有關，其中骨骼肌的肌動蛋白和肌球蛋白的組氨酸部分經過甲基化修飾形成3-甲基組氨酸，并且在肌球蛋白中含量最高，3-甲基組氨酸產生過多，可能通過肌肉收縮功能障礙進而導致衰弱發生[36]，因此可作為衰弱相關預測因子。

一項研究通過比較患有2型糖尿病衰弱的老年人與非糖尿病健康老年人，分別觀察2組間循環的37種氨基酸及衍生物濃度，應用了基于偏最小二乘判別分析(PLS-DA)的分析策略來表征研究參與者的代謝型，最終結果發現研究組具有更高水平的3-甲基組氨酸、丙氨酸、精氨酸、谷氨酸、乙醇胺等，而對照組的鳥氨酸和牛磺酸水平較高。此外，氨基酸通過炎癥、葡萄糖穩態和氧化還原調節機制參與了衰弱和2型糖尿病的發展進程[37]。這些發現表明，氨基酸及其衍生物是2型糖尿病相關性衰弱或衰弱患者的特征。此外，有研究發現2型糖尿病患者中蛋白質分解代謝產生的3-甲基組氨酸增加[38]。以上表明，氨基酸及其衍生物可作為特征標志物仍需要大量研究證實。

總之，隨著年齡的增長，肌肉質量、力量和功能的逐漸喪失，其中肌肉的結構、代謝和功能障礙在衰弱和2型糖尿病中的核心作用可能指導新生標志物的鑒定，以及可能的新治療靶標。同時，循環氨基酸在全身代謝可在肌肉穩態和身體機能中的傳感器-傳感器-效應子起到相應作用，因此可作為新生標志物。

8 總 結

衰弱是一種不斷變化的動態狀態，可在不同的衰弱水平之間相互轉換，老年人的衰弱狀態在動態變化過程中可向好轉或惡化結局轉歸，據相關住院老年患者的研究發現，衰弱和糖尿病的發生情況都十分普遍，一些患者在住院期間較住院前可能變得更加衰弱[39]，為增強臨床評估的實施，不僅提倡對老年人進行糖尿病篩查，而且對糖尿病患者也需進行衰弱評估，FRAIL量表便可對社區老年糖尿病患者進行簡易篩查。

綜上，候選生物標志物可支持衰弱的診斷、干預和治療的決策，今后對多系統聯合檢測研究意義重大，目前臨床中強調多學科醫療團隊互相協作，專業的飲食營養指導、肢體功能鍛煉及心理健康疏導，在日常生活中對老年人衰弱起到預防、延緩的建設性作用，今后希望通過對衰弱基因信號通路的lncRNA、micoRNA相關靶向分子機制研究可能更具意義。