血清vaspin因子在預測缺血性腦卒中患者血管風險事件復發的價值分析

張自艷， 郭 鵬， 張富慧， 郭 娟， 郝靜峰， 王志海

缺血性腦卒中(ischemic stroke,IS)是由頸動脈或椎動脈等腦供應動脈狹窄或閉塞導致局部腦組織灌注減少，引起區域性腦組織壞死的顱腦疾病，是最常見的腦卒中類型，約占腦卒中發生率的85%，致死致殘率高，嚴重威脅國民健康[1,2]。溶栓、抗凝以及降脂是目前臨床治療缺血性腦卒中的主要手段，可有效改善腦組織血液灌注，促進神經功能恢復[3]。然而臨床研究表明IS治愈后再次出現缺血性卒中以及心肌梗死等血管風險事件的發生率達11.88%，嚴重影響預后[4]。因此建立IS治愈后血管風險事件復發的有效預測指標，對于協助醫師預判血管風險事件的發生，并采取積極有效預防干預措施具有重要意義。血清內臟脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制因子(vaspin)是與肥胖及代謝相關的脂肪因子，具有胰島素增敏和抗炎作用[5]。孫小雪等人研究發現IS患者血清vaspin濃度降低，同時與IS疾病嚴重程度分級具有顯著相關性，這提示vaspin參與IS的發生及進展[6]。但血清vaspin因子是否對于IS治愈后血管風險事件再次復發具有預測價值尚不可知。故本研究針對IS患者，探究血清vaspin因子預測血管風險事件再發的價值作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續性納入2016年12月-2018年10月我院確診的IS患者200例。納入標準：(1)參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》診斷標準[7]，并經頭部影像學確診為IS者；(2)發病時間到入院時間≤14 d；(3)預計生存期>1 y者；(4)年齡≥18歲，且≤70歲者;(5)知情同意并簽字者。排除標準：(1)合并出血性腦卒中以及腦腫瘤等其他腦血管事件者；(2)合并凝血功能障礙以及血液系統疾病者；(3)發病前1 m內存在阿司匹林以及肝素等抗凝藥物應用史；(4)合并精神障礙性疾病或無法隨訪困難者。納入對象中男性120例，女性80例；年齡34～65歲，平均年齡(55.38±4.56)歲，中位年齡55歲，對應詳細臨床資料(見表1)。

1.2 方法

1.2.1 基線資料 于入院后24 h內統計研究對象的年齡、性別、體重指數(Body mass index,BMI)、吸煙史、高血壓病史以及糖尿病史等基本資料，同時記錄患者冠狀動脈粥樣硬化、慢性心力衰竭以及心律失常等心臟病史。

1.2.2 臨床資料 于入院后24 h內檢測患者空腹血糖水平(fasting blood-glucose,FBG)、三酰甘油(triacylglycerol,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC) 以及高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,H-LDL)等生化指標以及血酶原時間(Prohemozyme time,PT)、活化部分凝血酶原時間(activated partial thromboplastin time,APTT)和纖維蛋白原(fibrinogen,Fg)等凝血指標，同時采用美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評價患者的神經功能。此外采用美國TOAST法進行病因分型，即大動脈粥樣硬化型(LAA)、心源性栓塞型(CE)、小動脈閉塞型(SAA)、其他明確病因型(SOE)和不明原因型(SUE)。

1.2.3 血清vaspin濃度測定 于入院后24 h內采取IS患者空腹靜脈血5 ml，恒溫下3500 r/min離心10 min后提取血清，采用酶聯免疫吸附法檢測患者IS濃度，相關試劑盒由上海酶研生物科技有限公司提供，相關操作參考試劑說明進行。

1.2.4 血管風險事件隨訪 所有患者經臨床常規治療出院后隨訪1 y，隨訪形式為門診隨訪及電話隨訪，隨訪截止為發生缺血性腦卒中(經頭部影像學確診)、出血性腦卒中(經頭部影像學確診)、心肌梗死(結合心肌損傷標志物、心電圖或冠狀動脈造影確診)、皮膚、眼皮或胃腸道有出血事件或死亡等終點事件或1 y，末次隨訪時間為2019年10月2日。

2 結 果

2.1 基線及臨床資料比較 隨訪出現終點事件或1 y后，共有9人失訪，共納入研究對象200例，其中172例患者未發生血管風險事件，28例患者發生血管風險事件，發生率為14.00%。未發生血管風險事件的患者的年齡、吸煙史、高血壓病史、糖尿病史、房顫、LAA、FBG、APTT及vaspin等隨訪指標與發生血管事件者均具有統計學差異(P<0.05)，其中發生血管事件者的血清vaspin濃度與未發生血管風險事件組相比顯著降低，二者顯著差異(P<0.05)，而經統計其他基線及臨床資料分析發現兩組患者無差異(P>0.05)(見表1)。

2.2 血管風險事件的危險因素分析 將單因素分析中差異有統計學意義的指標，即年齡(<60歲=0，60歲=1)、吸煙史(有=0，無=1)、高血壓史(有=0，無=1)、糖尿病史(有=0，無=1)、房顫史(有=0，無=1)、LAA(是=0，否=1)、FBG(<6.05 mmol/L= 0，6.05 mmol/L=1)以及vaspin(<0.31 mmol/L=0，≥0.31 mmol/L=1)選為自變量，將IS治愈后是否發生血管風險事件(發生=0，未發生=1)作為因變量，進行多因素Logistic分析發現年齡、吸煙史、糖尿病史、LAA、FBG及vaspin是發生血管風險事件的危險因素(見表2)。

2.3 血清vaspin濃度的預測價值 以血清vaspin濃度為檢驗變量，以患者隨訪期間血管風險事件發生情況作為狀態變量，繪制如圖1所示的ROC曲線，經計算得知AUC為0.8803，最佳切點值為0.314 ng/ml，敏感度為74.2%，特異度為56.6%(95%置信區間:0.859～0.969，P<0.001)(見圖1A)。同時以0.314為界限，將所有患者分為vaspin≥0.314 ng/ml組和vaspin<0.314 ng/ml，其中vaspin≥0.314 ng/ml組共有143例，vaspin<0.314 ng/ml組共有57例，繪制Kaplan-Meier曲線發現vaspin≥0.314 ng/ml組的無血管風險事件的生存時間顯著高于vaspin<0.314 ng/ml組(χ2=98.184，P<0.001)(見圖1B)。

表1 臨床隨訪資料比較

表2 血管風險事件危險因素分析

3 討 論

缺血性卒中及心肌梗死等血管風險事件是導致IS患者臨床治愈后預后不佳或死亡的主要原因，且發病率較高，本文針對IS臨床患者隨訪發現1 y內血管風險事件發生率達14%， 這與國內學者左瑞菊等研究較為一致[4]。同時本研究發現血管風險事件主要為缺血性腦卒中、出血性腦卒中及心肌梗死，這導致患者再次入院治療，甚至引起死亡。研究表明針對血管風險事件的高危患者采取預防性藥物治療，可降低血管風險事件的發生[8]，因此有效的預測手段對預判IS治愈后血管風險事件的發生和及時干預具有重要臨床價值。

A：血清vaspin濃度的ROC曲線；B：血清vaspin濃度的Kaplan-Meier分析

臨床證據表明有效控制IS患者血管風險事件發生的危險因素有助于減少治療后血管事件的發生。本研究通過單因素及Logistic回歸分析發現患者年齡、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、房顫、LAA、FBG以及vaspin均為血管風險事件發生的危險因素，這與王偉英等人研究較為一致[9]。研究表明隨著年齡升高1歲，腦卒中復發風險增加4.1%，是血管風險事件發生的危險因素[9]。而吸煙則通過激活血液內炎性因子以及氧化應激途徑導致紅細胞粘度增加，血管痙攣，參與血栓及動脈粥樣硬化的形成[10]。Kim則發現高血壓為新發腦出血的獨立危險因素，與房顫等因素共同參與栓子脫落等風險過程，通過藥物干預穩定血壓變異度及糾正房顫可有效降低IS以及出血性腦卒中的發生率[11]。而血糖升高導致紅細胞聚集，增加血液黏稠度，促進腦梗死發生，研究發現血糖每升高1 mmol/L，腦卒中復發風險升高7.9%[9]。此外盡管有關TOAST分型與IS治療后血管風險事件的發生的研究結果尚不統一，但本研究結果提示LAA是血管事件發生的危險因素，其潛在機制可能是LAA導致血管狹窄以及灌注不足等，進而導致器官梗死或出血[10]。因此針對臨床治愈的IS患者應積極控制上述危險因素，有助于減少風險事件的發生。

血清vaspin參與動脈粥樣硬化進程以及糖脂代謝調控，可抑制炎性因子釋放而達到腦功能保護作用[12]。李艷鈺等研究表明老年IS患者血清vaspin水平降低，同時提高血清vaspin水平，有助于改善腦血流動力學，促進神經功能恢復[13]。本研究結果發現vaspin在發生血管風險的患者中顯著降低，進一步通過ROC曲線發現AUC為0.8803(AUC>0.5，且介于0.7～0.9之間，提示準確性高)。同時計算出最佳切點值為0.314 ng/ml，敏感度為74.2%，特異度為56.6%。這表明早期血清vaspin濃度對于預測血管風險事件的發生具有較高的應用價值。Kaplan-Meier分析發現vaspin≥0.314 ng/ml的無血管風險事件的生存時間比vaspin濃度<0.314 ng/ml者明顯延長，這提示vaspin濃度有助于臨床醫師預測IS治愈后無血管風險事件的生存期。但是研究表明糖脂代謝紊亂也可引起血清vaspin水平降低[14]，同時本研究結果表明出現血管風險事件患者血糖顯著升高，而且vaspin在預測血管風險事件的特異度為56.6%，因此vaspin因子變化有可能是血糖紊亂引起，故臨床醫師應注意辨證。

綜上所述，本研究針對IS治愈的患者，通過檢測早期血清vaspin濃度預判后期血管風險事件的發生，發現血清vaspin與CSF的發生具有相關性，同時對于預測血管風險事件的發生以及無血管風險事件生存時間具有較高的準確性，為臨床醫師預判患者預后水平，及時做出干預提供了依據。此外IS患者年齡、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、房顫、LAA以及FBG均為血管風險事件發生的危險因素，在臨床中應注意積極控制。