TDF轉換為TAF治療病毒學應答后CHB的療效和安全性研究

陳麗文 高文軍 祝 達 蔡 遐 張倩華

(中山市第二人民醫(yī)院肝病綜合科 中山 528400)

富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)是慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)治療使用的一線藥物，該藥物可控制乙肝DNA復制，耐藥發(fā)生率低[1]，但腎臟安全性值得關注。富馬酸丙酚替諾福韋(tenofovir alafenamide,TAF)作為在中國新上市一線藥物[1～3]，具備良好的腎臟安全性。關于TAF與TDF在療效、安全性方面的研究相對較少，本研究對此進行臨床研究。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析我院2018年11月～2019年5月期間收治的132例TDF治療48周以上，病毒已應答的CHB患者，將繼續(xù)使用TDF的患者納入對照組，TDF轉換為TAF的患者納入實驗組，各66例。記錄兩組治療基線時間及48周后谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、血肌酐(Cr)、尿酸(UA)、血β2微球蛋白(β2-MG)、尿β2微球蛋白(Uβ2-MG)、血膽固醇(CHOL)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、肝硬度(FS)結果并進行分析。

1.2 納入及排除標準

納入標準：(1)符合慢性乙型肝炎診斷標準[1]；(2)入選前符合初治應用TDF時間大于48周且病毒學應答(乙肝DNA<100 IU/ml)。

排除標準：(1)肝硬化；(2)肝癌及其他惡性腫瘤；(3)合并HCV、自身免疫性肝病、酒精性肝病、藥物性肝損傷；(4)合并腎臟病史或嚴重腎功能不全；(5)合并糖尿病或高血壓。

1.3 藥物方案

富馬酸替諾福韋二吡呋酯[Aspen Port Elizabeth(Pty)Ltd，批準文號H20130589，規(guī)格：300mg×30片/盒]治療方案：每日服用1次，每次300mg。富馬酸丙酚替諾福韋(Patheon Inc，批準文號H20180060，規(guī)格：25mg×30片)治療，每日隨食物服用1次，每次25mg。兩組均治療48周。

1.4 檢驗及檢查設備

肝腎功能、β2-MG、CHOL、TG、LDL-C檢測使用西門子全自動生化分析儀(ADVIA 1800)；尿液分析儀測定Uβ2-MG；血清HBV DNA使用達安公司乙型肝炎病毒核酸測定試劑(PCR-熒光探針法)，檢測下限(<100IU/mL)。所有檢驗在我院檢驗中心完成檢測。

肝硬度設備為FIBROSCAN 502，操作醫(yī)師為從事超聲工作>5年以上者。

1.5 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件進行分析處理，繪圖采用GraphPad Prism 5進行。所有計量資料均符合正態(tài)分布，采用單因素ANOVA檢驗；計數(shù)資料采用四格表χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

兩組在基線時間上，性別、年齡、ALT、AST、Cr、UA、β2-MG、CHOL、TG、LDL-C、FS無統(tǒng)計學差異(均P>0.05)，兩組所有病例基線HBV DNA均小于100 IU/ml。實驗組Uβ2-MG(1.21±0.149 mg/L)明顯高于對照組(0.46±0.057 mg/L)，且具有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，見表1。

表1 兩組在基線時間數(shù)據(jù)比較

兩組在48周時，ALT、AST、Cr、UA、β2-MG、TG、FS無統(tǒng)計學差異(均P>0.05)。實驗組Uβ2-MG(0.96±0.512 mg/L)與對照組(0.89±0.946 mg/L)比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。實驗組CHOL、LDL-C(4.88±0.719、2.90±0.578)明顯高于對照組(4.41±0.696、2.70±0.389)，且均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組均未出現(xiàn)病毒學突破表現(xiàn)，見表2。

表2 兩組在48周時數(shù)據(jù)比較

實驗組48周時AST(29.15±7.485)低于基線(32.09±9.014)，具有統(tǒng)計學意義(P=0.044)。實驗組48周時LDL-C(2.90±0.578)高于基線(2.66±0.320)，具有統(tǒng)計學意義(P=0.004)。實驗組48周時FS(6.19±1.469)低于基線(6.88±2.162)，具有統(tǒng)計學意義(P=0.034)。其他指標無統(tǒng)計學差異(均P>0.05)，見表3。

對照組48周時Uβ2-MG(0.89±0.946)明顯高于基線(0.46±0.057)，具有統(tǒng)計學意義(P=0.011)。對照組48周時FS(5.79±1.473)低于基線(6.53±1.519)，具有統(tǒng)計學意義(P=0.005)。其他指標無統(tǒng)計學差異(均P>0.05)，見表4。

3 討論

3.1 TAF與TDF療效對比

TAF的作用機制與TDF基本一致，可抑制病毒聚合酶活性，阻斷HBV-DNA鏈的延長與HBV的復制[4]。本研究中，兩組患者均未出現(xiàn)48周病毒學突破，提示TAF與TDF在乙肝DNA的控制上無明顯差異性。兩項多中心的隨機雙盲對照研究中[5～6]，TAF在ALT復常率方面明顯優(yōu)于TDF。本研究中兩組在基線時ALT、AST均小于正常值上限，在48周時未見ALT異常，兩組無統(tǒng)計學差異。但換用TAF組48周時較基線AST有輕度降低，且具有統(tǒng)計學意義，提示使用TAF可能會獲得更高的轉氨酶復常率。TAF在我國上市時間較短，目前國內(nèi)鮮有TAF與TDF在肝硬化方面的比較報道。本研究中，兩組均在48周時獲得了更低的FS值，且具有統(tǒng)計學差異，但兩組互相比較并無統(tǒng)計學差異，提示TAF與TDF有相近的改善肝纖維化作用，說明兩者在預防肝硬化的發(fā)生上可能具有相近的能力，需要更大樣本和更長時間的研究來驗證。

表3 實驗組基線與48周時數(shù)據(jù)比較

表4 對照組基線與48周時數(shù)據(jù)比較

圖1 兩組在基線與48周Uβ2-MG比較

3.2 TAF與TDF腎臟安全性對比

TDF服用后易對腎小管線粒體造成損傷，從而提升Uβ2-MG水平。TAF相比TDF，在全身血漿中的暴露量降低89%[5]，降低進入腎小管的藥物量，提高了TAF的腎臟安全性[7]。本研究發(fā)現(xiàn)在基線時，換用TAF組Uβ2-MG水平明顯高于TDF組，且具有統(tǒng)計學差異。這可能與臨床醫(yī)師在開具TAF處方時，關注了患者的腎小管功能，造成數(shù)據(jù)的差異性。但在48周后，兩組在Uβ2-MG水平上無統(tǒng)計學差異；TDF組在48周時出現(xiàn)了明顯Uβ2-MG水平升高，且統(tǒng)計學具有差異性；TAF組在48周時出現(xiàn)了Uβ2-MG水平降低，但無統(tǒng)計學差異，見圖1。這可能說明，TDF轉為TAF后能有效停止腎小管損害，但不一定能改善腎小管功能。換用TAF后是否能得到更大的腎小管獲益，需要更長時間的、更大樣本量的研究來說明。兩組在Cr、UA、β2-MG上無差異性，且同組48周前后也無統(tǒng)計差異性，這提示可能針對TDF及TAF的腎臟安全性評估，Uβ2-MG水平更具有現(xiàn)實意義。

3.3 TAF對血脂的影響

在本研究中，發(fā)現(xiàn)在兩組基線血脂無統(tǒng)計學差異的情況下，換用TAF48周后CHOL、LDL-C明顯高于TDF組，而TG無差異性。48周對比基線，TDF組血脂指標均未見明顯差異性，而換用TAF組LDL-C明顯高于基線。CHOL雖也高于基線，但無統(tǒng)計學差異。在臨床上，開具TAF處方時，可能會更偏向年齡較大潛在腎功能欠佳者，本研究基線中換用TAF組平均年齡略大于TDF組，但無統(tǒng)計學差異。而更高的膽固醇和低密度脂蛋白也是老年患者心血管事件發(fā)生的高危因素，這需要更多數(shù)據(jù)來證實TAF的安全性并在TAF的應用過程中密切監(jiān)測CHOL和LDL-C。

綜上所述，對于TDF經(jīng)治的CHB患者，換用TAF的療效不劣于TDF持續(xù)治療，在腎小管安全性上具有優(yōu)勢，但需注意血脂異常。