妊娠合并陣發性睡眠性血紅蛋白尿4例及臨床分析

商曉，戚慶煒，宋亦軍，梁兵，周瑩，劉俊濤

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦產科，北京 100730)

陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥(Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria，PNH)是一種罕見的獲得性造血干細胞疾病，陣發性或加重發作性血紅蛋白尿是本病的典型癥狀，血紅蛋白尿的發作常與睡眠有關，其他臨床表現還包括非典型部位血栓形成或由溶血所導致的非特異性癥狀。據報道，PNH發病率為1/100萬～10/100萬[1-2]，男女比例基本相同，且發病正值生育年齡30～40歲[3-4]，時有PNH患者成功妊娠的病例報道[5-6]。PNH可增加孕產婦及胎兒的并發癥發病率與死亡率[7-8]，如何加強這些高危患者孕期及圍產期保健與管理并最大程度上獲得良好的母胎結局是我們所面臨的問題。為探討妊娠合并PNH患者的臨床特點、孕期處理及妊娠結局，本文回顧性分析了我院收治的4例妊娠合并PNH患者的臨床資料，現將結果報道如下。

臨床資料

一、病例來源

回顧性分析2008年12月至2018年12月北京協和醫院共收治的4例妊娠合并PNH患者的臨床資料，患者平均年齡31.3歲(26～41歲)，2例經產婦均在孕前發病并診斷為PNH，另2例初產婦在孕中期發病，其中1例患者產后才明確診斷為PNH。同期入院孕婦為27 687例，妊娠合并PNH的發病率為0.014%。

二、病例資料

病例1患者：26歲，孕1產0，孕14周出現輕度貧血伴血小板減少，孕6個月出現全血細胞減少，孕33周間斷輸注血小板4 U，當地給予丙種免疫球蛋白25 g/d及氟美松10 mg/d治療4 d無效果。孕35+周來我院就診，孕36周輸注血小板2 U后血小板升至75×106個/L，即刻在全麻下行剖宮產術，術中出血 200 ml(術前、術中及術后共計輸血小板4 U，紅細胞2 U)。術后完善化驗檢查，再生障礙性貧血PNH診斷明確，建議應用抗淋巴細胞球蛋白(ALG)/抗胸腺細胞球蛋白(ATG)治療，因患者經濟條件有限，選用環孢素(華北制藥)100 mg/d，每日2次口服治療。

病例2患者：31歲，孕5產1，2001年診斷PNH，表現為血尿、醬油色尿，曾口服醋酸潑尼松(天津力生制藥)40 mg/d，癥狀緩解，但患者治療不規律，呈復發-緩解型病程，逐漸出現脾大、肝大，自2009年未再治療。患者此次孕27周無明顯誘因出現大量肉眼血尿伴左上腹痛于我院就診，腹部增強CT提示脾破裂出血可能性大，遂予糾正休克并行剖腹探查，術中吸出腹腔出血約2 000 ml并切除破裂的巨脾，輸注紅細胞6 U，血漿800 ml。術后出現胎膜早破伴規律宮縮娩一死男嬰。術后排查雙下肢深靜脈、門靜脈彩超及肝膽彩超檢查無異常，給予口服醋酸潑尼松30 mg/d治療后血小板逐漸回升至正常。

病例3患者：27歲，孕1產0，孕17+周左上腹痛伴背痛，超聲提示脾靜脈血栓，遂予速碧林(葛蘭素史克，英國)4 100 U/12 h治療。孕18+6周來我院就診發現血液三系減少，完善相關化驗明確PNH診斷，因經濟原因拒絕依庫珠單抗治療。孕期于當地醫院繼續速碧林4 100 U/12 h治療3月余，復查腹部超聲未見血栓，遂自行停藥，孕37+3周當地醫院全麻下行剖宮產。

病例4患者：41歲，孕4產1，2017年確診后口服利可君(江蘇吉貝爾藥業)80 mg/d治療，2018年3月再次懷孕于我院規律產檢，孕期全血細胞減少加重，并間斷出現醬油色尿，偶有鼻衄，孕35周醬油色尿加重。入院后完善檢查并組織多科會診，雙下肢深靜脈超聲陰性，血涂片提示：紅細胞大小不等，可見大紅細胞及嗜多色紅細胞，血小板減少。術前輸注紅細胞2 U改善患者貧血癥狀，并在輸注血小板2 U后在蛛網膜下腔阻滯麻醉下行剖宮產。

所有患者均是依賴流式細胞儀檢測明確診斷，其中病例1、4行骨穿發現再生障礙性貧血(Aplastic Anemia，AA)診段為AA-PNH，所有4例患者的臨床特征見表1。

表1 四例患者的臨床特征

三、患者妊娠結局

除1例患者孕中期病情進展導致晚期流產外，其余3例患者均因血三系減低在對癥輸注血小板后行剖宮產；3例新生兒中1例為足月兒，2例為早產兒(其中1例因早產轉入新生兒監護病房曾出現呼吸窘迫綜合征預后良好)，3例新生兒預后均良好(表2)。

表2 患者的妊娠結局

討 論

造血干細胞的磷脂酰肌醇聚糖錨生物合成A類基因(Phosphatidylinositol Glycan Anchor Biosynthesis，Class A，PIGA)發生突變從而引起PNH。PIGA蛋白參與糖基化磷脂酰肌醇(Glycosylphosphatidylinositol，GPI)錨的合成，GPI錨是一種可將許多細胞表面蛋白與造血細胞的質膜相連的糖脂。紅細胞表面缺乏GPI連接的補體抑制物膜性調節蛋白(CD59)而引起補體介導的血管內溶血，血管內溶血導致游離血紅蛋白釋放，繼而游離血紅蛋白可導致血液的高凝狀態、血循環中一氧化氮減少從而引起血管張力改變和腎損傷。

一、PNH患者的孕前評估與咨詢

文獻報道，妊娠合并PNH的并發癥包括致命性血栓事件、感染、出血、貧血、流產風險增加、早產和新生兒死亡[7]。因此，PNH患者在計劃妊娠前均應進行孕前咨詢和疾病控制程度的評估，并由血液病專家和擅長診治高危孕婦的產科專家共同管理。當病情處于穩定期不需藥物治療，或使用對胎兒致畸風險低的藥物治療有效時(例如將華法令調整為低分子肝素抗凝)才可考慮妊娠。本研究中2例孕前確診PNH的患者(病例2和病例4)的妊娠結局恰恰證實了孕前評估的必要性；病例4的患者確診PNH后予以對癥治療，定期隨診，病情穩定后才懷孕，孕期雖有溶血間斷發作，但血液三系水平尚穩定，未發生嚴重并發癥；而病例2患者確診PNH后未規律治療，呈復發-緩解型病程，再次妊娠期間溶血加重，并出現脾破裂、失血性休克的嚴重并發癥，胎兒晚期流產未存活。大多數PNH患者具有一定程度的骨髓衰竭，建議孕前及孕期支持治療應維持血紅蛋白≥80 g/L，白細胞>2×109個/L，血小板>(30～50)×109個/L。

二、孕期新發PNH的診斷

PNH的常見誘發因素包括妊娠、感染、手術、劇烈活動或飲酒[9-10]。故而，PNH患者可在妊娠期出現原因不明的溶血性貧血及相關癥狀，包括乏力、黃疸及血紅蛋白尿引起的紅色/粉色尿。孕期新發PNH及時明確診斷對于評估病情、母胎預后和指導治療具有重要臨床意義。

PNH的常見臨床表現為溶血性貧血、非典型部位血栓形成或由溶血所導致的非特異性癥狀。國際PNH興趣小組將PNH分為以下3種類型[11]：(1)經典型PNH，這類PNH存在血管內溶血的臨床證據，但不伴有其他骨髓異常情況；(2)在另一種骨髓疾病情況下發生的PNH，此類PNH存在溶血以及另一種原發性骨髓異常的證據，據報道多達60%的再生障礙性貧血(Aplastic Anemia，AA)患者有PNH克隆[12]；(3)亞臨床PNH，這類PNH僅有一小部分PNH細胞，這類PNH不存在溶血的臨床或實驗室證據。既往以酸溶血(Ham’s)試驗、蔗糖溶血試驗和蛇毒因子溶血試驗為PNH診斷標準，隨著技術的發展，目前流式細胞儀檢測已成為診斷PNH的金標準，多數還聯合使用熒光標記的氣單胞菌溶素(Fluorescent Aerolysin，FLAER)檢測[13]。

三、PNH患者孕期處理

對于經典型PNH患者，異基因造血干細胞移植(Hematopoietic Cell Transplantation，HCT)和使用依庫珠單抗(重組人源型抗補體蛋白C5單克隆抗體)進行補體抑制是僅有的確定性治療方法。近期觀察性研究數據指出，對于妊娠合并PNH患者，如有條件應用依庫珠單抗治療，則胎兒最終成活率高于90%，但若因費用高昂僅對癥治療時，各種并發癥風險相對增高，胎兒最終成活率僅為40%左右[14]。一項納入61位PNH女性患者的75次妊娠的觀察性研究發現，在臍血樣本中檢測到依庫珠單抗，說明其可以通過胎盤但不足以激活胎兒的補體系統[14]；而在母乳中并未檢測到依庫珠單抗，從而認為使用依庫珠單抗的產婦母乳喂養是安全的，但還需積累嬰兒的長期隨訪和臨床數據。

PNH可為原發性疾病，也可伴發于潛在骨髓性疾病。伴發于骨髓性疾病的PNH使血細胞減少可從單個或多個輕微缺陷至全骨髓再生障礙。一項回顧性研究顯示，約一半的PNH患者除貧血外還存在其他血細胞減少情況，全血細胞減少的8年累積發病率為15%，這在亞洲人群中更常見，但原因不明[4]。在國內由于依庫珠單抗價格昂貴，PNH患者的孕期治療以支持治療為主，輸注紅細胞和血小板改善貧血和預防出血，其在妊娠期間輸血需求可能增加；妊娠會增加對鐵和葉酸的需求，所有PNH患者產前均應補充葉酸和鐵，但也要警惕補充鐵劑誘發溶血；在急性溶血發作時，可予糖皮質激素，但其療效有限且有較大的長期毒性，故不推薦常規使用。本文中病例1和病例4均是AA-PNH，病例2和病例3雖未合并AA，亦出現血三系減少，其孕期治療主要是針對血三系減少的支持治療。故而可參考2009年英國再障指南[15]：孕期支持治療應維持血紅蛋白>80 g/L(可維持胎兒血氧飽和度)、血小板>20×109個/L(可以減少自發出血特別是腦出血的風險)；還需關注中性粒細胞絕對值，當中性粒細胞計數<0.5×109個/L時，感染風險大大增加，應予抗感染治療。

PNH患者血栓形成的機制很復雜，妊娠期間細胞外游離血紅蛋白升高，血小板過度活化和生理性高凝狀態似乎協同作用引起嚴重的血栓事件。靜脈血栓形成常發生于非典型部位，如肝靜脈、門靜脈、腸系膜靜脈、皮膚靜脈和腦靜脈。有研究發現，盡管72%的PNH患者接受了預防性抗凝治療，但血栓栓塞事件發生率仍高達16%，孕產婦死亡率為8%[16]。

靜脈血栓形成是PNH患者的首要死因，對疑似血栓形成(如難治性頭痛或腹部劇痛)的患者應立即行影像學評估，如確診應使用治療性抗凝；許多人認為，對于克隆規模超過50%的PNH孕婦，必須進行預防性抗凝。最近，一項關于依庫珠單抗治療PNH孕婦的相對大樣本數據顯示，依庫珠單抗與預防性抗凝治療聯合使用可以降低血栓并發癥和PNH 孕產婦死亡的風險[17]。而在我國，對于無條件使用依庫珠單抗的患者，可用低分子肝素預防性抗凝治療直至產后6周，正如本文的病例3，因經濟原因未行依庫珠單抗治療，僅用低分子肝素抗凝治療并對癥處理維持妊娠至足月。

四、妊娠結局

在依庫珠單抗問世以前，PNH孕產婦死亡率為8%～20%，自然流產率可達45%，超過一半的妊娠發生醫源性早產，從而使圍產兒死亡率達到10%[18]。妊娠早期的血栓形成狀況與植入不足和胎盤缺血有關，導致反復流產、胎兒生長受限和妊娠期高血壓疾病，尤其是早發型子癇前期(<32孕周)。此外，血管內溶血引起的血管內皮功能障礙與血管痙攣和微血栓形成形成惡性循環，導致血栓性微血管病。雖然產后出血似乎與抗凝治療有關，但亦可能是PNH相關的平滑肌張力障礙引起的宮縮乏力。

目前尚缺乏妊娠合并PNH患者終止妊娠的時機及方式的統一觀點，可根據PNH病情是否穩定、藥物或支持治療后血三系的維持水平(尤其是血紅蛋白和血小板)、是否合并產科并發癥、胎兒成熟及宮內情況、血源供給能力以及醫院相關學科的診治水平等多方面因素綜合評估來決定分娩的時機及方式。

對于病情穩定的妊娠合并PNH患者，Melo等[18]推薦的終止妊娠孕周為34周以上，考慮到剖宮產較陰道分娩更易于形成血栓，推薦分娩方式以陰道分娩為主。亦有學者認為，對于PNH患者，剖腹產分娩是預防母體或胎兒并發癥的首選方法。因血紅蛋白水平可通過輸注紅細胞得到提高并維持，故更多以血小板水平決定終止妊娠時機，本文中3例(病例1、3、4)孕婦均因血小板低在充分準備輸注血小板后行剖宮產。

總之，PNH患者在孕前需由血液科醫師進行病情評估，病情穩定者可以妊娠；妊娠合并PNH患者應由血液病學家和專門從事高風險妊娠的產科醫師共同進行孕期管理，其成功救治與良好的母胎結局需要多學科密切合作。目前，國際上公認的最有效治療為依庫珠單抗，它可減少PNH患者血管內溶血，降低或消除輸血的需求，顯著降低血栓形成的風險，并改善生存質量。但由于經濟原因，國內仍以對癥支持治療為主。PNH較為罕見，孕期保健及治療上亦存在爭議，有待大樣本的臨床研究及產后隨訪資料的支持。