不同促排卵方案對多囊卵巢綜合征不孕癥患者的治療效果

覃曉，黎枝，覃衛(wèi)玲，龐海燕，黃麗棉

(百色市人民醫(yī)院生殖醫(yī)學中心，百色 533000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種常見的婦科內(nèi)分泌疾病，目前病因尚不明確。此病的發(fā)病機制比較復雜，現(xiàn)在主要認為與高雄激素血癥和胰島素抵抗有關。PCOS在臨床上較為常見，不排卵或稀發(fā)排卵為其主要特征，多見于20～40歲的生育期婦女，發(fā)病率6.8%～18.0%，30%～60%的不孕癥患者為PCOS不孕癥[1-2]。在PCOS不孕癥的治療中，促排卵是臨床通常采用的治療方法[3]。本研究納入了2018年1月至2020年1月在我院接受促排卵治療的120例PCOS排卵障礙不孕癥患者，研究不同促排卵方案對這類患者的治療效果，以期為臨床上PCOS 患者選擇促排方案提供參考依據(jù)。

資料與方法

一、研究對象

選取2018年1月至2020年1月來我院就診接受促排卵治療的PCOS不孕癥患者。

納入標準：根據(jù)鹿特丹診斷標準[4-5]診斷為PCOS的排卵障礙不孕患者；年齡22～35歲，不孕年限1～6年；子宮輸卵管造影示子宮腔形態(tài)正常，至少有一側(cè)輸卵管通暢。

排除標準：合并其他女性不孕原因，如雙側(cè)輸卵管梗阻、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉、子宮畸形、宮腔粘連、盆腔結(jié)核史、腫瘤等；既往有卵巢手術或放化療史；男方精液異常、勃起功能障礙等影響生育的情況；缺乏良好的依從性。

共納入120例PCOS排卵障礙不孕患者，按其門診初次啟動促排日順序隨機分配至3種促排卵方案組：克羅米芬組(n=40)、來曲唑組(n=40)、尿促性素組(n=40)。患者在促排卵治療前先進行基礎治療，包括生活方式調(diào)整、體重控制、炔雌醇環(huán)丙孕酮片降雄激素及鹽酸二甲雙胍片改善胰島素抵抗等。所有入組患者促排治療前均知情同意并簽署知情同意書。本研究獲醫(yī)院倫理委員會批準。

二、促排卵治療

1.促排卵方案：(1)克羅米芬組：在孕激素撤退性出血或月經(jīng)第5天讓患者口服1片(50 mg)克羅米芬(高特制藥，塞浦路斯)，每天1次，連續(xù)治療5 d。(2)來曲唑組：在孕激素撤退性出血或月經(jīng)第5天讓患者口服1片(2.5 mg)來曲唑(芙瑞，江蘇恒瑞醫(yī)藥)，每天1次，連續(xù)治療5 d。(3)尿促性素組：在孕激素撤退性出血或月經(jīng)第5天給予患者肌內(nèi)注射75 U尿促性素(HMG，樂寶得，珠海麗珠)，每天1次，連續(xù)治療5 d。5 d后如無優(yōu)勢卵泡發(fā)育則適當加量，直到卵泡直徑>18 mm。

2.超聲監(jiān)測排卵及妊娠判定：在月經(jīng)周期第10天(藥物促排卵治療5 d后)開始對患者進行陰道超聲檢查，對其卵泡及其子宮內(nèi)膜進行監(jiān)測。當最大卵泡的平均直徑≥14 mm時，測患者尿LH水平；當出現(xiàn)尿LH峰或至少有1個卵泡直徑≥18 mm時，給予HCG 5 000～10 000 U肌肉注射，并于注射后 24～36 h內(nèi)指導患者同房；48 h后予超聲觀察是否排卵，排卵后給予黃體支持。

患者于排卵2周后抽取靜脈血監(jiān)測HCG水平；排卵后1個月予陰道超聲檢查，確定妊娠個數(shù)及妊娠部位，如宮內(nèi)見孕囊、胚芽和心管搏動則為臨床妊娠。

3.重復促排卵周期劑量調(diào)整：以上周期如卵巢無反應或未妊娠，下一月經(jīng)周期調(diào)整啟動量：克羅米芬加量至100～150 mg/d，共5 d；來曲唑加量至5～7.5 mg/d，共5 d。監(jiān)測方法同前。所有患者促排治療不超過6個月。

三、觀察指標

1.患者基礎資料：包括年齡、不孕年限、體重指數(shù)(BMI)。

2.2.3 兩組不良反應發(fā)生的比較 共分析了6篇文獻，I2＝34%，采用隨機效應模型分析。根據(jù)計算結(jié)果分析 Z＝1.77，加權(quán)均數(shù)差（RD）值 -0.03，95%CI（-0.05～0.00），P＝0.18＞0.05，兩組之間差異無統(tǒng)計學意義，見圖3。

2.促排卵效果：包括用藥周期數(shù)、促排卵天數(shù)、注射HCG日子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡數(shù)量、最大卵泡直徑、排卵率，以及卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生率。

3.妊娠結(jié)局：包括臨床妊娠率、多胎妊娠率、異位妊娠率、早期流產(chǎn)率。

四、統(tǒng)計學分析

結(jié) 果

一、患者一般資料比較

共納入120例促排卵治療的PCOS不孕患者，按促排卵藥物方案分為克羅米芬組、來曲唑組、尿促性素組，每組40例患者。3組患者間年齡、BMI、不孕年限等一般資料比較均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)(表1)。

表1 三組患者一般資料比較

二、患者促排卵效果比較

相對于其他兩組患者，尿促性素組患者的用藥周期更少(P<0.05)，促排卵天數(shù)更短(P<0.05)，注射HCG日子宮內(nèi)膜厚度更厚(P<0.05)，成熟卵泡數(shù)量更多(P<0.05)；但3組患者間最大卵泡直徑無顯著性差異(P>0.05)；克羅米芬組、來曲唑組患者間用藥周期、促排卵天數(shù)、注射HCG日子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡數(shù)量均無顯著性差異(P>0.05)。尿促性素組患者的排卵率顯著高于其他兩組(P<0.05)，而克羅米芬組與來曲唑組患者的排卵率無顯著性差異(P>0.05)；3組患者間OHSS發(fā)生率無顯著性差異(P>0.05)(表2)。

表2 三組患者的促排卵效果比較

三、患者妊娠結(jié)局比較

尿促性素組患者的臨床妊娠率顯著高于克羅米芬組、來曲唑組(P<0.05)，早期流產(chǎn)率顯著低于克羅米芬組、來曲唑組(P<0.05)；3組患者間多胎妊娠率、異位妊娠率均無顯著性差異(P>0.05)(表3)。

表3 三組患者的妊娠結(jié)局比較[n(%)]

討 論

PCOS患者主要的臨床表現(xiàn)是月經(jīng)失調(diào)、多毛和痤瘡，還有排卵障礙導致不孕等。PCOS患者可以經(jīng)過治療來改善上述癥狀[8]，臨床上首先進行預處理，包括調(diào)整生活方式、改善高雄激素及糖脂代謝紊亂，之后進行監(jiān)測排卵及不孕癥的二線、三線治療。如果患者經(jīng)過基礎治療仍沒有恢復排卵，可通過使用克羅米芬或來曲唑或促性腺激素等促排卵治療[9-10]。

相關醫(yī)學研究表明，在PCOS不孕癥患者的治療中，與克羅米芬、來曲唑治療相比，小劑量尿促性素(HMG)治療更能促進促排卵效果的提升，同時具有較高的臨床妊娠率[11-12]。本研究選取了2018年1月至2020年1月來我院接受促排卵治療的PCOS不孕癥患者120例，比較了3種促排卵方案(克羅米芬、來曲唑、尿促性素)的治療效果。結(jié)果表明，3組患者中尿促性素組患者的用藥周期少、促排卵天數(shù)短、HCG日子宮內(nèi)膜厚、成熟卵泡數(shù)量多，但3組患者間最大卵泡直徑并無顯著性差異；尿促性素組患者的排卵率、臨床妊娠率均顯著高于克羅米芬組、來曲唑組，而早期流產(chǎn)率均顯著低于克羅米芬組、來曲唑組；3組患者間OHSS發(fā)生率、多胎妊娠率、異位妊娠率均無顯著差異；克羅米芬組與來曲唑組患者的排卵率、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率均無顯著差異。這些均與既往研究[13-16]結(jié)果一致。

克羅米芬雖然是一線促排卵藥物，但是其會對雌激素形成抵抗，從而影響宮頸粘液分泌、子宮內(nèi)膜生長，最終雖然提升了患者的排卵率，但是卻降低了患者的妊娠率。據(jù)統(tǒng)計，存在克羅米芬抵抗的患者約占總數(shù)的20%～25%[17]。現(xiàn)階段，臨床通常應用促性腺激素類藥物治療克羅米芬抵抗患者，尿促性素能夠為黃體生成、卵泡發(fā)育提供有利條件[18-19]，促排卵效果明顯。而來曲唑具有較短的半衰期、較高的有效性與安全性，不會影響子宮內(nèi)膜，但傾向于單卵泡發(fā)育，排卵率較低。本研究中，尿促性素組患者的臨床妊娠率顯著高于克羅米芬組、來曲唑組，考慮原因有：(1)尿促性素中FSH可有效促進卵泡發(fā)育，而LH可刺激卵泡成熟排卵和黃體發(fā)育；(2)尿促性素對宮頸粘液及子宮內(nèi)膜受體無明顯影響，同時產(chǎn)生雌激素促進子宮內(nèi)膜增生，增加子宮內(nèi)膜容受性，有利于患者胚胎的種植。因此，尿促性素促排卵效果較好，但其引發(fā)多胎妊娠、OHSS等不良反應的幾率亦升高。本研究中，3組促排卵藥物中僅尿促性素組有OHSS發(fā)生，差異雖尚無統(tǒng)計學意義，但臨床上應加強對使用尿促性素促排患者的密切監(jiān)護，最大限度減少OHSS給患者帶來的危害。

綜上所述，PCOS不孕癥患者采用尿促性素促排卵的治療效果較克羅米芬、來曲唑好，但需要注射用藥，患者依從性較差，故其推廣較口服藥物難度大，需要臨床依據(jù)實際情況合理選擇。