取卵后使用來曲唑預防中重度卵巢過度刺激綜合征的Meta分析

吳迪，曹玉蓉，代雯榮，翟軍*

(1.鄭州大學第一附屬醫院生殖醫學中心，鄭州 450000；2.河南省生殖與遺傳重點實驗室 鄭州大學第一附屬醫院，鄭州 450000)

卵巢過度刺激綜合征(OHSS)是控制性促排卵(Controlled Ovarian Stimulation，COS)中常見的并發癥之一。研究發現，在體外受精/卵胞漿內單精子注射(IVF/ICSI)周期中，中重度OHSS的發生率約為15.3%～24.5%[1]。輕度OHSS多表現為卵巢增大、腹脹、惡心等不適，中重度OHSS可出現嚴重腹脹、呼吸困難、少尿、大量胸腹水、肝腎功能及血凝功能異常，嚴重時可危及生命[2]。研究表明，血清雌二醇(E2)和血管內皮生長因子(VEGF)在OHSS的病理生理中起著重要作用，[3]。來曲唑(Letrozole，LE)是第3代芳香化酶抑制劑，它可以競爭性地與細胞色素P450亞基結合抑制芳香化酶的活性，阻礙雄激素轉化為雌激素。隨機對照試驗(RCT)研究顯示，在IVF/ICSI周期中，取卵后應用LE可以降低E2水平[4]。許多研究表明，取卵后應用LE可以降低OHSS的發生[5-7]，但也有研究認為取卵后使用LE雖然可降低E2水平但不能降低OHSS的發生[8-9]。本文旨在以Meta分析的方法探討取卵后使用LE能否可以降低中重度OHSS的發生，為LE的臨床應用提供依據。

資料與方法

一、文獻檢索

通過計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Ovid、Embase、中國知網數據庫(CNKI)和萬方數據庫，檢索時間是自建庫至2020年6月，收集關于取卵后使用LE預防OHSS的臨床試驗文獻。文獻檢索采用計算機檢索數據庫的方法，中文檢索詞包括來曲唑、卵巢過度刺激綜合征、隨機對照試驗等；英文檢索詞包括：Letrozole、LE、Ovarian Hyperstimulation Syndrome、OHSS、Randomized Controlled Trial、RCT等。檢索語言為英語與漢語。以PubMed數據庫為例，具體檢索式為(1)“Letrozole”OR“LE”；(2)“Ovarian Hyperstimulation Syndrome”OR“OHSS”；(3)(1)AND(2)。納入標準：(1)國內外公開發表的取卵后使用LE預防中重度OHSS的RCT或者前瞻性隊列研究；(2)干預措施為取卵后使用LE；(3)研究對象為行IVF/ICSI助孕的全胚冷凍者，且具有OHSS的高危因素；(4)觀察指標是中度OHSS、重度OHSS，OHSS分度采用Golan等[10]標準或者Navot等[2]標準。排除標準：未提供明確的原始數據或原始數據不充分；重復發表的文獻；文獻質量差，沒有詳細描述試驗過程的文獻；回顧性研究。

二、文獻篩選和數據提取

由2名研究員按照納入與排除標準獨立篩選出符合要求的文獻，提取信息，信息包含：作者姓名、發表時間、實驗設計、研究對象、干預措施、對照組處理、診斷標準、觀察指標和結論等。若出現意見分歧需請第3名研究人員協助解決，同時進行交叉核對資料的提取內容。

三、文獻質量評價

根據Cochrane Handbook 5.1.0 質量評價標準對納入的隨機對照研究進行方法學質量評價，非隨機的對照試驗采用MINORS條目進行偏倚風險評價[11]。

四、統計學分析

采用RevMan 5.3軟件對所納入的數據進行處理和分析。采用Q檢驗(檢驗標準P=0.10)和I2檢驗(檢驗標準I2=50%)進行異質性分析，若P≥0.10或I2≤ 50%時表明納入的研究無顯著異質性，采用固定效應模型進行效應量合并；若P<0.10且I2>50% 時表明納入的研究存在顯著異質性，采用隨機效應模型并進行亞組分析和敏感性分析查找異質性來源；若P<0.10且I2≤ 50%表明納入的研究雖然存在異質性，但在可接受范圍內，采用固定效應模型。采用Stata 12.0評估發表偏倚，并制作Egger檢驗、漏斗圖檢驗是否存在發表偏倚，若Egger法檢測結果中P<0.05則表示可能存在發表偏倚，若P≥0.05則表示不存在發表偏倚。

結 果

一、文獻篩選流程

檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Ovid、Embase、CNKI和萬方等數據庫共532篇文獻，其中PubMed 85篇、Cochrane Library 54篇、Web of Science 48篇、Ovid 52篇、Embase 153篇、CNKI 14篇和萬方數據庫126篇。剔除不相關及重復后剩余28篇文獻，仔細閱讀全文后根據納入標準和排除標準篩選后，剔除低質量研究5篇，數據不全3篇，回顧性研究8篇，綜述類研究2篇以及非結局指標5篇，最終納入5篇文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

二、納入文獻的基本情況

本文共納入5篇文獻[5-9]，其中3篇英文，2篇中文，共計671例OHSS高?；颊?。納入文獻的發表年份分布在2014至2019年，其中LE組320例，對照組351例，3項研究詳細描述了隨機方法，1項研究采用了盲法，其中4項為RCT研究，1項為前瞻性隊列研究(表1)。

表1 納入研究文獻的基本情況

三、納入研究的方法學質量評價

根據Cochrane Handbook 5.1.0質量評價標準對RCT研究進行方法學質量評價，非隨機的對照試驗采用MINORS條目進行偏倚風險評價[11]，獲得納入RCT文獻的偏倚風險評估(表2)和納入非RCT文獻的偏倚風險評估(表3)。

表2 納入RCT文獻的偏倚風險評價結果

表3 納入非RCT文獻的偏倚風險評估結果

四、取卵后使用LE對中重度OHSS發生率的影響

納入文獻中的5項研究[5-9]比較了LE組與對照組中重度OHSS發生率，共計671例患者，其中LE組320例患者，對照組351例患者。異質性分析結果顯示：I2=42%，P=0.14，提示不存在明顯異質性，故采用固定效應模型進行效應量合并。Meta結果顯示LE組中重度OHSS的發生率顯著低于對照組[OR=0.45，95%CI(0.31，0.65)，P<0.000 1](圖2)。

圖2 取卵后使用LE對中重度OHSS發生率影響的Meta分析

五、敏感性分析和發表偏倚風險評估

1.敏感性分析：采用Stata 12.0軟件進行敏感性分析，將非RCT文獻Wang等[9]的研究剔除后，對剩余RCT文獻進行異質性分析結果顯示I2=0.00%，P=0.71，提示無顯著異質性，因此采用固定效應模型進行Meta分析。Meta分析結果顯示，[OR=0.45，95%CI(0.31，0.65)，P<0.000 1]結果穩定可信。將納入文獻逐個剔除后，結果均無顯著差異，說明本研究納入的文獻敏感性低，結果穩定可信(圖3)。

圖3 敏感性分析

2.發表偏倚分析：取卵后使用LE對降低中重度OHSS發生率進行發表偏倚評估，Egger分析顯示P=0.309，因此納入的研究不存在發表偏倚，漏斗圖基本對稱，沒有明顯的發表偏倚情況(圖4)。

圖4 LE降低OHSS發生率的漏斗圖

討 論

OHSS是由于使用促排卵藥物導致體內激素水平和血管活性物質的改變，從而引起小動脈血管舒張和毛細血管通透性增加，使得血管內液體滲出到第3間隙，機體處于低血容量和低鈉血癥的狀態。OHSS增加了周期取消率、降低周期妊娠率、延長患者的治療時間、造成患者身體嚴重不適甚至危及生命，同時增加了患者的經濟負擔。目前，降低OHSS的主要措施包括合理應用促排卵藥物、采用促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH-ant)方案促排卵、使用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)替代人絨毛膜促性腺激素(HCG)扳機、取消新鮮移植行全胚胎凍存等方法[12]，但即便如此，仍然有少數患者在取卵后發生了OHSS，甚至是中重度OHSS。對于取卵后因OHSS取消移植的患者，如何減輕患者的癥狀、盡快使病情得到緩解、避免嚴重并發癥的發生是臨床醫生需重點關注的問題。目前臨床上主要應用增加膠體滲透壓的藥物來預防或治療OHSS，如羥乙基淀粉和白蛋白等，但這些藥物的療效仍存在爭議[13]，且白蛋白價格昂貴，少數患者有發生過敏反應及傳染病感染風險。

基于芳香化酶抑制劑減少雌激素產生的藥理作用，LE不僅應用于雌激素受體陽性的乳腺癌患者術后預防復發的治療，在生殖領域中也常作為一線促排卵藥物。近年來一些文獻報道，COS取卵后通過LE治療可以預防OHSS發生或減輕OHSS患者的臨床癥狀。本研究分析發現，采用長方案進行控制性促排卵時，OHSS高危人群于取卵后應用LE可以顯著降低中重度OHSS的發生率[OR=0.45，95%CI=(0.31，0.65)，P<0.000 1]。Wang等[9]研究結果顯示，取卵后使用LE 5 mg/d，連續5 d不能降低OHSS的發生，可能是由于該研究未進行隨機分組從而導致誤差較大。LE降低OHSS的最佳有效劑量尚不明確。一項回顧性研究發現，在HCG扳機日前1 d開始使用LE 2.5 mg/d至取卵前1 d停藥，LE組OHSS發生率有降低的趨勢，但無統計學意義[14]。本Meta分析納入的5項研究中除1項研究對LE的使用劑量進行分組研究外，其余4項研究中LE的使用劑量均為5 mg/d[5-9]。He等[5]研究發現，LE 7.5 mg/d是降低OHSS的最有效劑量。程昭霞等[15]研究認為，取卵當天口服7.5 mg LE與注射醋酸西曲瑞克降低OHSS的作用相同。目前，LE降低OHSS的作用機制尚不清楚。Mai等[6]認為LE可能通過溶解黃體使黃體期縮短、E2水平降低、同時通過降低VEGF的生物活性及血管內皮鈣粘素水平、抑制VEGF受體磷酸化和下游信號轉導、增加卵巢內雄激素水平影響黃體顆粒細胞的功能，進而降低OHSS的發生?？刂菩源倥怕堰^程中，HCG扳機日E2水平較高[16]，循環中高水平E2使機體血液呈高凝狀態及血栓形成的風險增高，促進OHSS的發生。Garcia-Velasco等[4]認為LE可能通過降低循環系統中的E2水平，減輕凝血或纖溶系統的不平衡，降低血栓形成風險及OHSS的發生。HCG雖然沒有直接的血管活性作用，但在HCG的誘導下，通過黃體顆粒細胞內的脯氨酸羥化酶-2基因沉默和核因子-κB通路介導低氧誘導因子1α信號通路促進VEGF的表達，增加血管壁通透性從而促進OHSS的發生發展[17-18]。同時，Garvin等[19]認為E2可以正向調節VEGF水平，高水平E2通過抑制親吻素1受體的表達，并且與雌激素受體結合增加VEGF和一氧化氮水平，從而使血管壁通透性增加，促進OHSS的發生[20]。由于文章數量和研究內容的局限性，本文無法對使用LE后VEGF水平進行分析。He等[5]認為取卵后應用LE降低VEGF水平，而Mai等[6]則認為LE可以升高VEGF。LE是否通過VEGF或VEGF受體發揮作用目前尚不清楚。

本研究存在一定局限性，納入的分析中有3項研究采用空白對照，1項研究采用安慰劑對照，1項研究使用阿司匹林為對照組，有研究認為阿司匹林能夠降低OHSS的發生，可能會使Meta分析結果產生一定的偏倚[21]，部分研究未對分配隱藏、設置雙盲及盲法評價進行描述。本Meta分析表明取卵后使用LE能降低患者中重度OHSS的發生率。由于本研究納入文獻的數量和質量有限，其最佳使用劑量和使用時間仍需國內外多中心、大樣本、高質量的前瞻性隨機對照試驗來證實。