子宮腺肌病的在位內(nèi)膜異常

秦琰，侯海燕，于杰*，王藹明

(1.中國人民武裝警察部隊特色醫(yī)學中心，天津 300162；2.中國人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學中心，北京 100048)

子宮腺肌病是指子宮肌層內(nèi)子宮內(nèi)膜組織(腺體及間質)周圍包繞增生平滑肌細胞的一種局灶性或彌漫性的良性子宮病變，臨床表現(xiàn)為盆腔痛、異常子宮出血及不孕[1]。既往認為40歲以上多次生產(chǎn)的女性是子宮腺肌病主要的發(fā)病人群，但近年發(fā)現(xiàn)其在40歲以下及無臨床癥狀女性中的檢出率也有所增加[2]。最近研究表明子宮腺肌病患病率為20%～35%，值得重視的是其中約33%的患者可能沒有明顯的臨床癥狀，不孕被認為是子宮腺肌病的潛在癥狀[3]。40歲以下因不孕接受輔助生殖治療的女性患者中約有22%被診斷為子宮腺肌病[4]。由此我們猜想在典型臨床癥狀出現(xiàn)之前子宮腺肌病可能已經(jīng)存在且具有潛在的影響。“子宮內(nèi)膜內(nèi)陷”及“細胞化生”這兩大假說提示子宮腺肌病可能起源于子宮內(nèi)膜[5]。本文將從子宮內(nèi)膜的角度出發(fā)，對子宮腺肌病的早期子宮內(nèi)膜變化進行總結，進而對子宮腺肌病的致病因素有綜合了解，以便更加深入的認識子宮腺肌病對女性的影響。

一、子宮內(nèi)膜功能的改變

在過去的十年中，越來越多的研究表明性激素受體、炎癥分子、細胞外基質酶、生長因子和神經(jīng)血管生成因子等都參與了子宮腺肌病的發(fā)病過程，這些致病介質通過子宮內(nèi)膜發(fā)揮作用，導致子宮內(nèi)膜功能發(fā)生改變[6]。

1.雌孕激素水平紊亂：子宮內(nèi)膜受雌激素和孕激素的調節(jié)發(fā)生周期性變化，如果二者調節(jié)紊亂則影響子宮內(nèi)膜正常的“增殖—分泌”功能、胚胎種植窗以及月經(jīng)。有研究指出子宮腺肌病患者月經(jīng)血中雌激素水平高于外周血中的雌激素水平，這種特殊激素狀態(tài)可能導致子宮功能障礙，是疾病的起源[6]。有研究認為正常女性子宮內(nèi)膜中不存在活化的芳香化酶P450，而子宮腺肌病患者在位內(nèi)膜中芳香化酶P450活化促使睪酮向雌二醇轉化，這可能是基因多態(tài)性所致[7]。此外，子宮腺肌病患者在位內(nèi)膜中17β-羥基類固醇脫氫酶2型的降低導致雌二醇向雌酮轉化減少[5]。雌激素受體表達增加誘導孕激素受體表達下調，此外孕激素受體亞型B的啟動子被甲基化，使其沉默并導致孕激素失活，從而造成孕激素抵抗[8]。正常子宮內(nèi)膜中孕酮可以阻止雌激素受體-α(ER-α)和雌激素受體-β(ER-β)的過度表達，而子宮腺肌病在位內(nèi)膜中由于存在孕激素抵抗，使得ER-α過表達從而導致縮宮素介導的子宮活性增加、內(nèi)膜蠕動增強，而ER-β過表達導致子宮內(nèi)膜過度增殖，形成惡性循環(huán)[6]。

2.子宮內(nèi)膜蠕動增強：子宮內(nèi)膜蠕動波是指子宮結合帶收縮引起子宮內(nèi)膜出現(xiàn)類似腸道蠕動的波形運動[9]。月經(jīng)期內(nèi)膜由宮底到宮頸方向蠕動，卵泡期由宮頸到宮底方向蠕動，黃體中期蠕動微弱或靜止，這種內(nèi)膜蠕動可促進精子運輸、經(jīng)血排出及胚胎著床[10]。在解凍移植周期種植窗時機掌握準確的情況下，子宮內(nèi)膜蠕動波是影響胚胎正常種植的重要因素[11]。研究表明子宮腺肌病早期內(nèi)膜局部出現(xiàn)高雌狀態(tài)導致子宮內(nèi)膜-子宮結合帶蠕動增強，同時由縮宮素介導的子宮活動增加引起宮腔高壓力可能導致組織損傷和子宮內(nèi)膜細胞脫離[12]。持續(xù)的過度蠕動會誘發(fā)子宮內(nèi)膜-子宮結合帶的微創(chuàng)傷，激活自分泌及旁分泌，產(chǎn)生白細胞介素-1、環(huán)氧酶-2和前列腺素E2，隨后類固醇合成的急性調節(jié)蛋白及芳香化酶P450被激活，進一步合成雌激素，引起惡性循環(huán)，促進內(nèi)膜蠕動和進一步的自身創(chuàng)傷[13]。

3.子宮內(nèi)膜容受性改變：植入相關分子如同源盒基因10(HOXA10)、白血病抑制因子(LIF)、整合素、骨橋蛋白、選擇素、基質金屬蛋白酶(MMPS)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的異常表達可能導致子宮內(nèi)膜容受性降低和蛻膜化受損。與正常女性相比，HOXA10在子宮腺肌病女性的分泌期子宮內(nèi)膜中表達減少[14]。在種植窗口期觀察到子宮腺肌病患者子宮內(nèi)膜和子宮沖洗液中白血病抑制因子(LIF)減少，而且整合素及其配體骨橋蛋白水平顯著低于正常子宮內(nèi)膜，提示可能與胚胎種植時子宮內(nèi)膜受損有關[15]。白細胞介素-6(IL-6)過表達可能導致雌激素受體表達增加，ER-α過表達降低整合素的分泌并改變子宮內(nèi)膜容受性[16]。Lai等[17]發(fā)現(xiàn)子宮腺肌病患者分泌中期子宮內(nèi)膜L-選擇素及其目標基因足細胞特異樣蛋白(PODXL)表達水平顯著降低，損害子宮內(nèi)膜容受性。L-選擇素識別和結合可以通過不同程度的糖基化和/或唾液酸化來修飾，這些過程的紊亂可能導致子宮內(nèi)膜容受性下降[18]。與胚胎種植相關的基質金屬蛋白酶2(MMP2)、基質金屬蛋白酶9(MMP9)和VEGF的表達隨月經(jīng)周期性變化，但三者在子宮腺肌病患者子宮內(nèi)膜中高表達且無周期性，增加了內(nèi)膜細胞侵襲性及血管異常生成，損害內(nèi)膜容受性[19]。最近的研究表明激活素A通過刺激胚胎干細胞生成血管內(nèi)皮來調節(jié)子宮內(nèi)膜VEGF生成，細胞凋亡基因(GRIM-19)在在位內(nèi)膜中表達下調，激活磷酸化信號轉導和轉錄激活因子3(Y705)及VEGF促進血管生成[6，20]。孤兒核受體(NR4A)是蛻膜化的新型調節(jié)因子，在子宮腺肌病組織中發(fā)現(xiàn)NR4A受體的下調會損害蛻膜化[21]。

4.免疫及炎癥反應：子宮腺肌病在位內(nèi)膜和正常內(nèi)膜微環(huán)境中的細胞免疫和體液免疫已被證實是不同的，這些不同引起免疫“惡性循環(huán)”。在子宮腺肌病中觀察到異常免疫應答、炎癥因子增加以及氧化應激，這些因素改變了子宮內(nèi)膜的免疫環(huán)境，降低胚胎種植成功率[22]。子宮內(nèi)膜間質細胞中的Toll樣受體4(TLR4)信號傳導促進各種細胞因子和生長因子的分泌，激活免疫細胞(巨噬細胞、樹突狀細胞和自然殺傷細胞)[23]。巨噬細胞釋放活性氧同時改變子宮內(nèi)膜促氧化酶和抗氧化酶的表達，自由基代謝加快是子宮腺肌病的內(nèi)膜炎癥反應增強的信號，子宮內(nèi)膜細胞暴露熱休克蛋白，顯示出免疫應激的跡象[6]。子宮內(nèi)膜雌激素增加，細胞間隙血小板聚集激活上皮細胞向間質細胞的轉化，即使子宮內(nèi)膜上皮細胞失去粘附并轉化為活性強的間質細胞，促進細胞遷移和侵入能力，進一步誘導放大局部炎癥反應[24]。炎性細胞因子如白細胞介素-1(IL-1)、IL-6、白細胞介素-8(IL-8)、白細胞介素-10(IL-10)和腫瘤壞死因子-α在子宮腺肌病內(nèi)膜組織中表達增加，代表內(nèi)膜出現(xiàn)異常的炎癥反應，可能損害生育能力[25]。促腎上腺皮質激素釋放激素及其相關肽在子宮腺肌病中高表達，激活肥大細胞及組織中的環(huán)氧酶-2和前列腺素E2，這可能是子宮腺肌病患者不孕的炎癥途徑[26]。核轉錄因子-κB(NF-κB)在炎癥反應和免疫應答等過程中起關鍵的作用，有研究表明子宮腺肌病在位內(nèi)膜的間質細胞及腺體細胞中NF-κB的免疫反應性顯著增加[27]。神經(jīng)生長因子參與免疫細胞聚集和炎癥因子的釋放，糖蛋白神經(jīng)細胞粘附分子在子宮腺肌病患者的子宮內(nèi)膜腺上皮中高表達，有可能導致子宮內(nèi)膜神經(jīng)源性炎癥[23]。大麻素及其受體通過調節(jié)多種細胞因子發(fā)揮免疫抑制作用，而子宮腺肌病在位內(nèi)膜中大麻素受體1(CB1)和大麻素受體2(CB2)的表達低于正常子宮內(nèi)膜且無周期性，導致異常免疫應答[28]。這些異常的免疫反應和炎癥反應參與了子宮腺肌病的發(fā)病，并降低了子宮腺肌病患者的生殖能力。

二、子宮內(nèi)膜結構的改變

1.子宮內(nèi)膜病理改變：正常子宮內(nèi)膜隨月經(jīng)周期表現(xiàn)為增殖期和分泌期，雌孕激素協(xié)調作用既可以保護子宮內(nèi)膜不過度增生，維持正常月經(jīng)周期，又可以建立正常的“胚胎種植窗”。子宮腺肌病患者子宮內(nèi)膜雌孕激素失調可能導致子宮內(nèi)膜過度增生而分泌期子宮內(nèi)膜腺體分泌不足。有報道指出子宮腺肌病患者子宮內(nèi)膜病理變化主要為子宮內(nèi)膜增生過長、部分合并有內(nèi)膜息肉[29]。子宮腺肌病早期子宮內(nèi)膜有腺瘤樣改變、腺肌瘤樣息肉和纖維化[30]。子宮腺肌病患者分泌期子宮內(nèi)膜間質血管化增加可能會破壞子宮內(nèi)膜環(huán)境[31]。子宮腺肌病細胞化生病因學說指出當子宮內(nèi)膜上皮原始細胞及間質原始細胞不向子宮內(nèi)膜功能層分化，而是向子宮肌層內(nèi)分化生長時，子宮內(nèi)膜腺體囊性擴張，最終導致子宮腺肌病[5]。近5年來國內(nèi)外眾多研究認為子宮腺肌病與子宮內(nèi)膜癌有一定關聯(lián)，它們在發(fā)生和發(fā)展等生物學行為上存在著一定的相似性，而且它們有相同的刺激因子如雌激素等[32]。近幾年國外有學者在超聲引導下使用子宮螺旋切開術(Utero-spirotom)對疑似子宮腺肌病患者進行子宮內(nèi)膜活檢，該方法可以直接獲取長約1 cm的組織(包括子宮內(nèi)膜和子宮結合帶甚至部分肌層)，若組織病理學檢查提示子宮內(nèi)膜組織連續(xù)浸潤各層，內(nèi)膜上皮細胞周圍包繞不同增生程度的平滑肌細胞則可以診斷為子宮腺肌病[33]。

2.宮腔鏡下子宮內(nèi)膜改變：宮腔鏡檢查具有直視的特點，可以在子宮腺肌病早期發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜微小病變。夏恩蘭[34]認為子宮腺肌病行宮腔鏡檢查時宮腔可見異位腺體的開口呈點狀憩室、小積血腔呈紫藍色斑點、增粗的薄壁血管和粘連、瘢痕、宮腔鏡下電切子宮內(nèi)膜后肌壁的切面可見鮮紅色的喇叭花樣結構或陳舊積血腔。此外有研究提出宮腔鏡下見不規(guī)則子宮內(nèi)膜、內(nèi)膜缺損、異常血管形成、囊性出血性病灶以及局部草莓樣改變均提示有子宮腺肌病的可能[33]。子宮內(nèi)膜局部出現(xiàn)異常隆起也要警惕子宮腺肌病，有報道稱宮腔鏡檢查中發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異常隆起并剪開，可見陳舊血液流出，內(nèi)部見纖維化及內(nèi)膜樣組織，病理符合子宮腺肌病的組織學診斷[30]。超過一半的子宮腺肌病患者行宮腔鏡檢查時發(fā)現(xiàn)有不規(guī)則的子宮內(nèi)膜血管分布，子宮內(nèi)膜毛細血管平均表面積、總面積和數(shù)量均增加[35]。邵小光等[36]認為薄型子宮內(nèi)膜也可能與子宮腺肌病有關。

三、子宮結合帶(JZ)異常

子宮結合帶(JZ)位于子宮基底層與子宮肌層之間，雖然被稱為子宮內(nèi)肌層，但其與子宮內(nèi)膜在功能上具有相似性，故合并討論。組織損傷與修復(TIAR)理論強調JZ組織損傷是子宮腺肌病的起源，這與患者多產(chǎn)、有剖宮產(chǎn)史和子宮手術史有關[37]。臨床通過核磁共振成像下JZ的影像改變可以進一步判斷子宮內(nèi)膜的損傷程度。子宮腺肌病早期JZ細胞增生肥大，導致JZ增厚[12]。排除因高齡導致的生理性增厚外，這種改變可以作為早期識別子宮腺肌病的標志，當JZ厚度大于12 mm，或JZ厚度最大值與最小值的差值(JZmax-JZmin)大于4 mm時即可診斷為子宮腺肌病，同時JZ厚度與胚胎種植率呈負相關[38]。三維超聲下JZ可能表現(xiàn)為不規(guī)則、間斷、不可見或不可測量、內(nèi)膜與肌層交界處清晰度差和子宮內(nèi)膜假性增寬[39]。這提示我們，當患者出現(xiàn)不明原因不孕、反復著床失敗或反復早期流產(chǎn)時要考慮是否存在子宮腺肌病臨床前的隱匿狀態(tài)，此時建議行三維超聲及核磁共振成像觀察JZ的影像表現(xiàn)。此外子宮慢性損傷及持續(xù)的過度蠕動可能導致JZ出現(xiàn)裂縫[6]。JZ的超微結構異常可能影響肌細胞正常的鈣離子循環(huán)，進而引起JZ異常收縮[23]。

四、總結及展望

本文從子宮腺肌病早期子宮內(nèi)膜的分子生物學改變、病理特點到宮腔鏡下所見，結合發(fā)病機制，尚無法證實這些改變是疾病的“因”還是“果”，但提示我們子宮腺肌癥和子宮內(nèi)膜異位癥一樣，可能也是一種在位內(nèi)膜決定的疾病。希望未來有更多關于子宮腺肌病在位內(nèi)膜的研究，為我們早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療提供新的依據(jù)，不僅可以改善患者的生育結局，更能通過極早期的靶向治療延緩疾病進展，推遲或阻斷臨床癥狀的出現(xiàn)。