年輕糖尿病患者視網膜病變的臨床特點及研究進展

許領先?王晨光?陳晨?周雪濱?蘇冠方

【摘要】近年來，由于糖尿病患者不斷增加且發病年齡逐漸提前，導致了年輕糖尿病患者數量顯著增加，視力減退甚至喪失，嚴重影響患者的生活質量。與老年患者相比，年輕的糖尿病性視網膜病變患者有著相對獨特的臨床表現，應當引起眼科醫師的關注。該文就年輕糖尿病患者視網膜病變的流行病學、臨床特點、危險因素及其治療方面的研究進展進行綜述。

【關鍵詞】視網膜病變;糖尿病;年輕患者;臨床特點;危險因素;研究進展

Clinical characteristics and research progress on diabetic retinopathy in young patients Xu Lingxian， Wang Chenguang， Chen Chen， Zhou Xuebin， Su Guanfang. Department of Ophthalmology， the Second Hospital of Jilin University， Changchun 130041， China

Corresponding author， Su Guanfang， E-mail： sugf2012@ 163. com

【Abstract】In recent years， due to the increasing quantity of diabetes mellitus patients and the progressively earlier age of onset， the number of young patients with diabetes mellitus has been significantly increased， and the impaired or lost vision has seriously affected the quality of life of these patients. Compared with the elderly patients， young counterparts with diabetic retinopathy have relatively unique clinical manifestations， which should arouse the attention of ophthalmologists. In this article， the research progress on the epidemiological， clinical characteristics， risk factors and treatment of diabetic retinopathy in young patients were reviewed.

【Key words】Retinopathy;Diabetes mellitus;Young patient;Clinical characteristics;Risk factor;

Research progress

糖尿病是世界性的重大健康問題。近年來，糖尿病患者在全球范圍內不斷增加[1]。研究表明，糖尿病的發病年齡正在提前[2]。目前關于年輕發病糖尿病的研究對象的年齡范圍不盡相同，但大多數都將其界定為診斷年齡在30歲或40歲以下，此外還有許多研究將重點放在18歲以下的兒童和青少年1型糖尿病（T1DM）患者上[2-8]。糖尿病性視網膜病變（DR）是糖尿病最常見的微血管并發癥之一，也是發達國家40歲以下成年人可預防的視力喪失的主要原因，兒童和年輕人T1DM和2型糖尿病（T2DM）的患病率上升導致面臨視力喪失風險的數量顯著增加[4]。因此，本文對年輕糖尿病患者DR的流行病學、臨床特點、危險因素及其治療方面的研究進展進行綜述，為該人群DR的預防和治療提供參考。

一、流行病學

中國一項基于多家醫院的橫斷面研究顯示，糖尿病患者的DR患病率為27.9%，年齡較小與DR的發生獨立相關[9]。而各項研究對于年輕糖尿病患者DR發病率的報道有很大差異，可能與不同研究隊列的糖尿病類型及隨訪時間不一致有關。英國的兩項關于兒童及青少年T1DM的研究顯示，DR患病率分別為19.5%和11%[7-8]。丹麥一項關于19歲之前確診的T1DM患者的研究顯示，隨訪16年后，DR和增殖性糖尿病性視網膜病變（PDR）的患病率分別為95.1%和31.0%[10]。在世界范圍內，T1DM患者的DR患病率在過去20年中正在下降，主要與強化胰島素治療和更好的血糖控制有關[11]。

雖然T1DM是40歲以下確診的最常見類型，但近年來40歲以下確診的早發型T2DM的患病率呈上升趨勢[12]。Song[13]的研究顯示，早發型T2DM患者中，病程< 10年、10 ～ 20年和> 20年的DR患病率分別為3.8%、29.1%和60.0%，與年齡相似的T1DM患者無明顯差異。

二、年輕糖尿病患者的臨床特點

1.年輕患者與老年患者特點比較

研究表明，與晚發型相比，40歲前確診的早發型T2DM患者有更多的糖尿病家族史，更高的BMI，血糖控制較差，GHbA1c水平以及需胰島素治療的患者比例較高，且具有明顯的血脂異常[14]。與晚發型相比，早發型T2DM患者中胰島素抵抗和β細胞功能的下降更為明顯，更易發生糖尿病微血管并發癥[6]。此外，早發型T2DM患者患DR的風險明顯高于晚發型患者[6， 15]。因此有學者認為早發型T2DM是一種更具有攻擊性的代謝表型，年輕人對視網膜并發癥的潛在易感性增加，且視網膜病變進展迅速[15]。

2.年輕發病的T1DM和T2DM特點比較

研究顯示，與T1DM相比，年輕發病的T2DM患者血糖控制更差，更易患肥胖、高血壓和血脂紊亂，更易發生心血管疾病、神經病變和終末期腎病等并發癥，且病死率更高，但在DR的發生、進展和PDR的患病率等方面，兩者未見明顯差異[3-4， 13]。

三、危險因素

1.糖尿病發病年齡

T1DM發病年齡對DR的發生和發展具有重要影響，但目前各研究結果間存在差異[7， 16-17]。英國一項關于12 ～ 18歲確診的T1DM患者的分析顯示，確診年齡較早是DR的獨立危險因素[7]。另一項研究則顯示，T1DM確診年齡較大的患者DR的發病率較高，作者推測可能與青春期及血糖控制情況有關[17]。

關于T2DM發病年齡影響DR的研究也未得出一致結論[4， 15， 18]。有研究顯示，與晚發型相比，早發型T2DM患者DR患病率更高，且隨著確診年齡的增加而降低[15]。相比之下，另一些報告認為在早發型T2DM患者中診斷年齡較低并不是發生DR的顯著預測因子[4， 18]。各研究結果的不一致可能歸因于糖尿病病程的差異，按糖尿病確診年齡分層的差異，以及不同研究對重要危險因素的調整不一致[15]。

2.糖尿病病程

多項研究證明，無論在T1DM還是T2DM的年輕患者中，糖尿病病程都是DR發生和發展的獨立危險因素，隨著糖尿病病程的延長，年輕糖尿病患者的DR患病率不斷增加[4， 8]。

3.血糖控制

血糖控制情況對于DR的發展具有重大影響。GHbA1c作為反映血糖控制的一種指標，是DR發展的獨立可調節危險因素之一。多項研究均證實，GHbA1c升高代表的血糖控制較差是年輕糖尿病患者中DR發生的顯著危險因素，在T1DM和T2DM中均是如此[7-8， 10， 18]。另有研究隨訪15 ～ 34歲確診的T1DM和T2DM患者發現，DR患病率隨GHbA1c水平的增加而顯著增加，高水平的 GHbA1c與更嚴重的DR相關[19]。

4.高血壓

年輕糖尿病患者的血壓對DR有著顯著的影響。收縮壓和舒張壓都會增加年輕T1DM患者DR發生的風險[20]。而舒張壓升高是年輕T1DM與T2DM患者發展為PDR的危險因素[10]。

5.脂類代謝紊亂

研究發現DR患者的血脂和脂蛋白模式紊亂，可能在DR的發展中起作用[21-22]。但關于血脂水平與DR之間關系的報道并不完全一致。Minuto等[21]發現年輕T1DM患者中血清甘油三酯水平升高與DR有顯著關系。另一項研究顯示，20歲前確診的T1DM和T2DM患者中，較高的LDL-C水平與DR顯著相關[22]。但Song等[18]認為血脂異常并不是早發型T2DM患者發生DR的顯著預測因子。

6.青春期

年輕T1DM患者的DR通常在青春期開始后被診斷出來[23]。許多研究證實青春期確實促進了糖尿病微血管并發癥的發展。青春期前的糖尿病病程、青春期開始后的糖尿病病程均與T1DM的兒童和青少年發生DR顯著相關，且后者對DR的貢獻更大[23]。

7.肥 胖

兒童肥胖癥的流行伴隨著T2DM發病率的顯著增加，已成為現代社會最具挑戰性的問題之一。發育期的肥胖會在一定程度上影響成年生活，長期肥胖可增加高血壓、血脂異常、糖耐量異常、視網膜病變的發病風險[24]。研究顯示，高BMI為年輕T1DM和T2DM患者確診10年后發生DR的重要危險因素之一[19]。

8.遺傳因素

嚴格控制血糖、血壓等危險因素可以延緩和減輕某些患者DR的發生和發展，但不能徹底阻止其發生。因此，目前認為遺傳因素在DR的發生發展中同樣起著重要作用。據估計，DR的遺傳度在18% ～ 52%之間。DR的早期遺傳學研究包括連鎖分析、候選基因關聯研究和全基因組關聯研究（GWAS），幾乎沒有發現任何可廣泛重現的DR風險位點[25]。直到2015年，一項GWAS證實了威脅視力的DR（嚴重的非增殖性糖尿病視網膜病變、PDR或臨床上明顯的黃斑水腫）與生長因子受體結合蛋白2（GRB2）基因上游17 kb的單核苷酸多態性rs9896052的基因型顯著相關。自那之后進行的兩項大規模GWAS仍不能提供強有力的基因關聯證據[25]。因此，未來可能需要更大規模的研究和聯合分析來自多個GWAS的數據才能更清楚地了解DR的遺傳結構。

四、兒童和青少年DR的篩查

各國際指南均建議每1 ～ 2年進行一次DR的檢查，且首次檢查的推薦時間基本一致[26]。對于患有T1DM的兒童，大多數建議在青春期（11 ～ 12歲）或青春期后不久開始第一次檢查;對于青春期后確診的T1DM患者，一些指南建議在確診5年后進行第一次檢查;對于T2DM患者，則建議在確診的同時進行眼科檢查[26]。

五、預防、治療及預后

1.加強代謝控制

DR進展的最重要的可改變的危險因素是代謝控制不良，強化血糖控制、嚴格調節血壓和血脂等措施可顯著降低DR的發生和進展風險[24]。

研究顯示強化血糖控制可使DR的風險顯著降低[11] 。Downie等[11]觀察到在過去的20年里，隨著治療方案的加強和患者GHbA1c水平的降低，青少年T1DM患者的DR患病率顯著下降。嚴格控制血壓同樣是延緩DR進展的主要措施。雖然在各項研究中，血脂異常與DR的關系尚未達成一致，但異常血脂水平可能在DR的發生發展中起一定作用，而優化血脂控制可以延緩DR的進展[27]。

2.激光療法

激光光凝一直是DR的主要治療手段之一。許多情況下，激光治療可以簡單地保持視力和避免進一步的視力喪失，但同樣可能引起周邊視野喪失、夜視能力下降和一過性視力下降[28]。

3.藥物治療

3.1抗血管內皮生長因子（VEGF）治療

由于VEGF是PDR的關鍵致病因子，多項研究表明玻璃體內注射抗VEGF藥物對于治療PDR和糖尿病性黃斑水腫（DME）有著確切的療效，抗VEGF已成為DR治療的常用方法，但其作用短暫，常需重復注射[24]。目前常用的抗VEGF藥物包括貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普和康柏西普。它們均能有效地抑制新生血管的生成，可用作單一療法、聯合全視網膜光凝或作為玻璃體手術的輔助用藥，對DR有良好的效果[28]。

3.2糖皮質激素（玻璃體內注射、植入）

炎癥與DR的發生發展密切相關，糖皮質激素可以抑制炎癥反應、抑制新生血管，延緩疾病進展。玻璃體內給藥可將糖皮質激素的全身副作用降至最低[24]。目前應用及研究較多的主要有曲安奈德、地塞米松和氟西奈德緩釋玻璃體植入物。緩釋的糖皮質激素植入物使低劑量的藥物持續釋放，且其藥代動力學不受玻璃體切除手術的影響，這將減少注射頻率及相關并發癥[29]。目前多用于持續性難治性DME和抗VEGF治療無效的病例。

4.玻璃體手術

玻璃體手術是治療PDR的主要方法，然而，需要接受玻璃體手術治療的年輕PDR患者表現出與老年患者不同的侵襲性。因此，年輕PDR患者玻璃體手術可能更具挑戰性[2，5，30]。

4.1 需手術治療的年輕患者的臨床特點

研究顯示，與老年患者相比，需手術治療的年輕PDR患者糖尿病病程明顯較短且病情較重[30]。年輕的PDR患者通常有廣泛和活躍的纖維血管增生，新生血管的旺盛生長可能會導致術中大量出血[2]。Huang等[5]認為，與老年患者相比，年輕PDR患者在接受玻璃體手術時存在更為嚴重的視網膜病變，即牽拉性視網膜脫離和纖維血管增生的比例和嚴重程度明顯升高。

4.2年輕患者手術預后及術后并發癥情況

雖然手術干預可以獲得較高的解剖和功能改善，但年輕患者的后部玻璃體幾乎完全附著在視網膜上，可能導致術中醫源性視網膜裂孔和出血。此外，在年輕的PDR患者玻璃體切除術后早期，更常見到殘余血液的分散和凝塊溶解導致的再出血[2]。與老年患者相比，年輕PDR患者手術時間較長、術中硅油使用率較高、術后新生血管性青光眼（NVG）和復發性視網膜脫離的發生率較高，且年輕組中NVG的存在與較差的預后相關[5， 30]。2組患者術后視力相當[30]。但年輕PDR患者術后的最佳矯正視力隨時間推移而提高，在老年患者中卻沒有這種趨勢。這一結果可能部分是由于年輕患者的視網膜儲備更好，一旦視網膜變得穩定，功能改善將會更快[5]。

4.3玻璃體手術聯合抗VEGF藥物的應用

玻璃體切除術前玻璃體內注射抗VEGF藥物目前已被廣泛應用于PDR患者的治療。Chen等[2]研究顯示，玻璃體內注射雷珠單抗預處理可以減少年輕PDR患者的術中及術后早期玻璃體出血，加速術后早期的視力恢復，但對最終視力結果影響甚微。他們建議年輕PDR患者應作為玻璃體手術前抗VEGF治療的最佳適應證之一。

六、結 論

糖尿病患者的不斷增加及發病年齡的不斷提前導致了年輕發病的糖尿病患者DR的高患病率，不良的代謝控制及較長的糖尿病病程無疑是重要的促成因素。年輕糖尿病患者的治療需要內分泌、兒科和眼科醫師共同協作。應通過早期診斷、嚴格控制危險因素和及時進行光凝或藥物治療預防或延緩DR的進展，一旦發展為PDR等嚴重影響視力的程度，應及時手術治療。玻璃體內注射抗VEGF藥物聯合玻璃體手術是治療年輕PDR患者切實有效的方法。

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（收稿日期：2020-09-14）

（本文編輯：鄭巧蘭）