托法替布聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎的臨床效果及對血清選擇素表達的影響研究

莊銘城 王小燕 林澤偉

【摘要】 目的：探討托法替布與甲氨蝶呤聯用治療類風濕關節炎（RA）的效果及對血清選擇素表達的影響。方法：選取2018年9月-2020年6月于本院治療的106例RA患者。采用隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組，各53例。對照組患者給予甲氨蝶呤片聯合雙醋瑞因膠囊治療，觀察組患者給予甲氨蝶呤片聯合枸櫞酸托法替布片治療。比較兩組的臨床療效和不良反應發生情況，比較兩組治療前后關節腫脹指數（ASI）、關節疼痛指數（API）、血清中E-選擇素和P-選擇素的含量。結果：觀察組患者的總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。治療前，兩組患者的ASI、API比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，觀察組的ASI、API均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療前，兩組患者血清中E-選擇素和P-選擇素的含量比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，觀察組的E-選擇素及P-選擇素均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。觀察組不良反應發生率雖低于對照組，但差異無統計學意義（P>0.05）。結論：托法替布聯合甲氨蝶呤治療RA患者能顯著降低血清中選擇素含量，有較好的療效，且安全性較高。

【關鍵詞】 托法替布 甲氨蝶呤 類風濕關節炎 血清選擇素

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Tofacitinib combined with Methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis （RA） and its effect on serum selectin expression. Method： A total of 106 RA patients treated in our hospital from September 2018 to June 2020 were selected. The patients were divided into the observation group and the control group by random number table method， 53 cases in each group. Control group was treated with Methotrexate Tablets combined with Diacerein Capsules， and observation group was treated with Methotrexate Tablets combined with Tofacitinib Citrate Tablets. The clinical efficacy and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Articulation swelling index （ASI）， articulation pain index （API）， serum levels of E-selectin and P-selectin were compared between two groups before and after treatment. Result： The total effective rate of the observation group was significantly higher than that the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no statistical significance in ASI and API between two groups （P>0.05）. After treatment， the ASI and API of the observation group were significantly lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in serum E-selectin and P-selectin levels between two groups （P>0.05）. After treatment， the levels of E-selectin and P-selectin in the observation group were significantly lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was lower than that in the control group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Tofacitinib combined with Methotrexate in the treatment of RA patients can significantly reduce the serum selectin content， with good efficacy and high safety.

[Key words] Tofacitinib Methotrexate Rheumatoid arthritis Serum selectin

First-authors address： The Peoples Hospital of Puning City， Puning 515300， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.18.006

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis， RA）是一種慢性自身免疫性疾病，早期臨床表現為手、足的小關節滑膜炎癥增生引起關節間隙變窄、關節腫痛、軟骨及軟骨下骨破壞[1-2]。隨著病程的發展，會累及多個組織器官，造成關節畸形、關節功能喪失而致殘，嚴重影響患者的生活質量。RA的發病機制尚不十分明確，可能與遺傳、激素以及感染等因素相關[3-4]。我國的RA發病率為0.32%～0.93%，女性發病率高于男性。目前，RA還無法從根本上治療，臨床上治療方案以降低致殘率、緩解病情為基本原則。托法替布是新型Janus激酶抑制劑，能夠抑制JAK1、JAK2、JAK3的活性[5]。研究報道稱托法替布能減輕滑膜炎癥反應，阻斷炎性因子的信號傳導，且在長期治療過程中的安全性較高[6-8]。本研究對本院收治的RA患者采用托法替布聯合甲氨蝶呤治療，取得了較好的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年9月-2020年6月于本院治療的106例RA患者。納入標準：符合RA的診斷標準;近期未服用抗風濕類藥物。排除標準：精神病;患有嚴重心、肝、腎疾病;酗酒者、孕婦、哺乳期婦女。采用隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組，各53例。患者均知情同意，并自愿簽署知情同意書，本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 對照組患者口服甲氨蝶呤片（生產廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司，批準文號：國藥準字H31020644，規格：2.5 mg×16片）治療，10 mg/次，1次/周，同時服用雙醋瑞因膠囊（生產廠家：TRB Pharma S.A.，批準文號：國藥準字J20100150，規格：50 mg/粒）50 mg，2次/d，30 d一個療程，共治療3個療程。觀察組患者服用甲氨蝶呤片的同時服用枸櫞酸托法替布片（生產廠家Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH，注冊證號H20181078，規格：5 mg×28片）治療，10 mg/次，2次/d，30 d一個療程，共治療3個療程。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）比較兩組臨床療效，臨床療效評定標準如下，顯效：治療后晨僵、關節腫痛等癥狀基本消失;有效：治療后癥狀30%～70%得到改善;無效：治療后癥狀無明顯改善或加重[9]?？傆行?顯效+有效。（2）比較兩組治療前后關節腫脹指數（articulation swelling index， ASI）和關節疼痛指數（articulation pain index，API）。ASI計分方法：記錄關節腫脹個數，每個腫脹關節按下列標準評分：無腫脹為0分;軟組織腫脹無明顯關節積液計為1分;軟組織腫脹且伴有關節積液計為2分，將每個腫脹關節評分相加即得ASI[10]。API計分方法：記錄有壓痛感的關節個數，每個關節按以下標準評分，無壓痛為0分;輕度壓痛，重壓關節邊緣或韌帶時有痛感，被動活動不受限，計為1分;中度壓痛，中壓關節邊緣或韌帶時有痛感，被動活動輕度受限，計為2分;重度壓痛，輕壓關節邊緣或韌帶時有痛感，被動活動嚴重受限，計為3分，將每個疼痛關節評分相加即得API[11]。（3）比較兩組治療前后血清中E-選擇素和P-選擇素的含量，治療前后分別抽取患者外周靜脈血2～3 mL，3 000 r/min，離心10 min，取血清，置-40 ℃冰箱備用。采用雙抗夾心酶聯免疫吸附測定（ELISA）法檢測E-選擇素和P-選擇素的含量。試劑盒由美國TPI公司提供，均按說明書進行操作，以所測標準品A值作為縱坐標，標準品濃度為橫坐標，按冪數曲線繪制成標準曲線，根據血清樣品的A值在標準曲線上查出其濃度。（4）比較兩組不良反應發生情況，主要包括惡心嘔吐、皮疹瘙癢、丙氨酸轉氨酶升高以及白細胞減少。

1.4 統計學處理 采用SPSS 15.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男12例，女41例;年齡30～75歲，平均（45.83±3.19）歲;病程1～15年，平均（7.46±1.03）年;關節功能分級：Ⅱ級26例，Ⅲ級22例，Ⅳ級5例。對照組男11例，女42例;年齡31～75歲，平均（45.71±3.13）歲;病程1～16年，平均（7.47±1.12）年;關節功能分級：Ⅱ級25例，Ⅲ級21例，Ⅳ級7例。兩組性別、年齡、病程及關節功能分級情況比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（字2=14.943，P<0.05），見表1。

2.3 兩組治療前后ASI、API比較 治療前，兩組患者的ASI、API比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，觀察組的ASI、API均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后血清中E-選擇素和P-選擇素的含量比較 治療前，兩組血清中E-選擇素和P-選擇素含量比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，觀察組E-選擇素及P-選擇素均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應發生情況比較 觀察組不良反應發生率雖低于對照組，但差異無統計學意義（字2=2.273，P>0.05），見表4。

3 討論

RA好發于感染病毒者、激素異常者、吸煙人群、直系親屬有RA病史者。發病以35～55歲的女性居多，高出男性的2～3倍，可能是因為其體內激素紊亂，卵巢功能和雌激素生物利用度急性下降，進而參與RA的發病[12]。發病初期表現為晨僵、關節疼痛、關節腫脹、關節滑膜慢性炎癥等，若不及時干預，病情嚴重可出現關節軟骨和骨破壞，可能導致關節畸形病變和功能喪失[13]。文獻[14-15]表明，RA的發病機制可能是由反應性T細胞、B細胞、巨噬細胞等多種細胞類型介導的，腫瘤壞死因子（TNF-α）和白細胞介素6（IL-6）等炎性細胞因子在RA的病理過程中發揮著重要作用。

JAK（Janus kinase）家族是一類非受體酪氨酸激酶，包含四個成員，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK1，它們本身不具有酶活性，但在機體內與配體結合二聚化后被激活，在免疫細胞途徑中發揮重要作用，其中JAK1、JAK2和TYK1在人體各個組織中均有分布，JAK3主要存在于T淋巴細胞、B淋巴細胞、骨髓細胞等造血組織細胞中[16]。研究表明，JAK家族通過干預各類細胞因子、生長因子以及激素的信號通路參與RA的發病機制，通過抑制JAK磷酸化，使下游炎性細胞因子的合成減少，起到治療RA的作用[17-18]。托法替布片是一種新型的口服蛋白酪氨酸激酶抑制劑，是首個治療RA的JAK通路抑制劑[19]。其與JAK結構ATP位點結合，抑制JAK的磷酸化和活化，從而防止信號傳導及轉錄激活因子（signal transducers andactivators of transcription， STAT）的磷酸化和活化，從而抑制免疫細胞活化及促炎癥細胞因子的釋放，直接或間接抑制了包括IL-6、TNF-α等多個促炎癥細胞因子的產生及效應，阻斷炎癥的級聯放大反應，降低患者體內促炎癥細胞因子水平，達到治療RA的目的[20-21]。甲氨蝶呤是臨床治療RA的常用藥物，其化學結構與葉酸相似，主要通過對抑制二氫葉酸還原酶阻斷炎性細胞DNA的合成，而抑制炎性細胞，發揮抗炎作用[22]。臨床研究結果顯示，長時間服用甲氨蝶呤患者會出現皮疹、惡心嘔吐、肝功能損傷、骨髓抑制等不良反應[23-24]。本研究結果顯示，觀察組總有效率為90.57%，顯著高于對照組的73.58%，差異有統計學意義（P<0.05）;且治療后，觀察組ASI、API均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），說明托法替布聯合甲氨蝶呤治療RA能夠提高患者的臨床效果。

選擇素（selectin）又稱選擇蛋白，是一類異親型結合、Ca2+依賴的細胞黏附分子，能與特異糖基識別并結合，包含L-選擇素、E-選擇素、P-選擇素，其中L-選擇素存在于淋巴細胞以及各種白細胞上，P-選擇素存在于血小板及內皮細胞的儲存顆粒中，細胞活化后可快速轉運至細胞表面;E-選擇素存在于內皮細胞，細胞活化后從頭合成并轉運至細胞表面。選擇素主要與寡糖配體結合，參與白細胞與血管內皮細胞之間的識別與粘著，在多種疾病或生理病理活動中起著重要作用。RA早期，炎癥反應環境下，選擇素處于高表達狀態，從毛細血管進入關節滑膜組織進一步刺激病變部位，加重病情[25]。同時血清中高濃度選擇素還能促進白細胞與內皮細胞的黏附，刺激炎癥介質的釋放。因此，檢測血清中選擇素水平，能在一定程度上反應RA的嚴重程度[26]。本研究結果顯示，治療前，兩組血清中E-選擇素和P-選擇素含量比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，觀察組E-選擇素及P-選擇素均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。

綜上所述，托法替布聯合甲氨蝶呤治療RA患者顯著降低E-選擇素和P-選擇素的含量，臨床療效佳，且安全性較高。

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（收稿日期：2021-05-27） （本文編輯：姬思雨）