腹部頑固性癌痛的腹腔神經叢消融治療

孔繁磊， 李曉光

腹部疼痛是腹部惡性腫瘤患者常面臨的問題，對患者的生活質量和生存時間有明顯的影響。 世界衛生組織（World Health Organization ，WHO）提出了癌痛三階梯管理的指導原則。 組成階梯的三步是：非阿片類藥物（如阿司匹林）、弱阿片類藥物（如可待因）和強阿片類藥物（如嗎啡）。 對于大多數癌癥疼痛患者，WHO 的癌痛三階梯管理原則提供了有效的口服或經皮鎮痛選擇。 然而，隨著該原則的廣泛應用，人們發現20%～30%癌癥患者，特別是終末期癌癥患者，在該原則下口服或經皮鎮痛無法達到足夠的鎮痛效果或產生無法忍受的不良反應，如鎮靜、惡心、嘔吐、便秘和意識模糊［1-2］。 這類對標準治療效果欠佳的疼痛稱為頑固性癌痛或難治性癌痛［3］。 一些臨床醫師主張將針對頑固性癌痛的介入性疼痛管理作為WHO 疼痛階梯的第四階梯［2］。 腹腔神經叢消融治療是介入性疼痛管理治療腹部頑固性癌痛的重要手段之一。 本文對該治療方法做一綜述，期望能有助于介入性疼痛管理方法在癌痛治療中的推廣與發展。

1 常見疾病及癌痛的分類

引起腹部頑固性癌痛的腫瘤主要是胰腺癌，根據GLOBOCAN 2018 年的估計，胰腺癌已位居世界第11位最常見的癌癥，在工業化國家中是第7 大死亡原因［4］。2018 年新增病例458 918 例，造成432 242 人死亡（占癌癥造成的所有死亡人數的4.5%）［4］。 據估計，胰腺癌發病率還會增加［5］。 世界范圍內胰腺癌的發病率和死亡率與年齡增長相關，男性多于女性［4］。 近年來中國胰腺癌發病率的增長速度與世界同步，隨著城鎮化進程的完成和老齡化社會的到來，中國將面臨巨大的胰腺癌負擔［6］。 胰腺癌早期起病隱匿，診斷時已有80%患者無法手術切除［7］。因此，以疼痛治療為主的姑息治療在胰腺癌管理中至關重要。 此外，胃、食管、肝膽惡性腫瘤以及結直腸癌和腹膜后淋巴結轉移也可引起持續頑固性腹痛［8-9］。

癌癥相關疼痛可分為內臟性、軀體性或神經性3 種： 內臟性疼痛通常被描述為一種彌漫性或壓力型感覺，無法準確定位。 軀體性疼痛是一種擠壓性的劇烈疼痛，患者可以準確定位。 這2 種類型的疼痛對外源性和內源性阿片類藥物反應良好。 神經性疼痛可表現為刺痛感和灼燒感，藥物治療往往不能提供足夠的緩解，是頑固性癌痛的主要類型。

2 腹腔神經叢的功能及形態學解剖

2.1 功能學解剖

腹腔神經叢是最大的內臟神經叢，由腹腔神經節、腸系膜上神經節和主動脈腎神經節組成的一個緊密相連的神經纖維網絡［10-11］。 這一神經纖維網絡主要由來自大內臟神經（T5 至T9）、 小內臟神經（T10 至T11）和最小內臟神經（T12）的神經節前交感傳出神經纖維和來自迷走神經后干的節前副交感神經傳出纖維組成［10-11］。 此外，攜帶來自上腹部實質性臟器及食管遠端至橫結腸傷害性刺激的內臟傳入纖維與內臟神經一起穿過腹腔神經叢，最后到達脊髓［9-11］。 腹腔神經叢提供了上腹部臟器交感神經、副交感神經和包括胰腺、肝臟、膽道、膽囊、脾臟、腎上腺、腎臟、腸系膜、胃和橫結腸近端大小腸在內的內臟感覺傳入纖維［10-11］。 因此，作用于上腹部器官疼痛傳遞的主要靶點，腹腔神經叢消融能有效地控制源于這些器官腫瘤的頑固性疼痛［11］。

2.2 形態學解剖

腹腔神經叢及其神經網絡位于腹膜后深處，在靠近腹腔干與腸系膜上動脈起始處主動脈的前外側表面向前外側延伸數厘米，在大小、數量和位置上表現出相當大的變異［11-12］。 腹腔神經節可位于從T12～L1 椎間盤水平到L2 椎體中間的任何位置，但Zhang 等［12］報道94%腹腔神經節位于T12 或L1 水平。 右側腹腔神經節距腹腔干約0.6 cm，左側稍遠，距腹腔干約0.9 cm［11］。 腹腔神經節的平均大小約為2.7 cm，范圍為0.5～4.5 cm［10-12］。腹腔神經叢與腹腔干的關系較脊柱更為一致，因此，腹腔干被認為是腹腔叢定位的更可靠的標志［11］。

2.3 影像學解剖

Zhang 等［12］研究指出CT 圖像上腹腔神經節在胰腺水平最常見。 66%患者腹部CT 可見兩側神經節，左側神經節（89%）比右側神經節（67%）更容易顯示［13］。 在CT 軸位圖像上，左側腹腔神經節始終位于左側腎上腺前內側， 在腎上腺和膈肌腳之間；右側腹腔神經節常位于下腔靜脈和右側膈肌腳之間，在右側腎上腺的前內側和下腔靜脈的后內側［13］。 在平掃和門靜脈期CT 圖像上， 腹腔神經節具有與鄰近腎上腺相似的CT 值［13］。 Wang 等［14］研究認為腹腔神經節的CT 診斷特征是在延遲圖像（10 min）上持續的強化，而在延遲期腎上腺強化程度是減低的［13］。

3 腹腔神經叢消融治療

1914 年，Kappis 發表了他使用經皮技術進行內臟神經和腹腔神經叢阻滯的經驗。 盡管近年來臨床醫師對這項技術進行了各種修改，但這項研究仍然是黃金標準。 神經叢的局部麻醉阻滯在癌癥的早期是有效的，但只是短期有效［15-16］。 而神經毀損術的有效率約80%，可使疼痛減輕數周或數月［17-18］。 腹腔神經叢的毀損可以在開腹手術或胸腔鏡手術中進行，但目前更多是通過各種微創的技術進行。 最常用的為經皮穿刺技術，根據手術路徑又可分為前入路或脊柱旁后入路、經椎間盤入路、膈腳后入路、經膈肌入路，經主動脈入路等［19］。 近段時間超聲內鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）技術下的腹腔神經叢消融發展迅速［20-23］。 還有一些新興技術，如腔內消融技術等，正處在試驗階段［24-25］。 各種各樣的成像技術可以用來準確地引導這類手術， 包括透視、超聲或CT［26-27］。

目前腹部頑固性癌痛治療的神經叢消融主要有化學消融和射頻消融術（RFA）兩種方法。

3.1 化學消融

化學消融劑主要為乙醇或苯酚， 至少在20 世紀初就有報道使用其治療腹部疼痛或腸痙攣。 這兩種化學物質可達到相似的臨床結果，但作用方式不同。 苯酚通過引起蛋白凝固和神經結構壞死來達到與乙醇類似的神經溶解作用［11］。 雖然苯酚可能達到與乙醇相似的效果［27-28］，但苯酚更黏稠，不利于與對比劑進行混合，因此臨床上使用較少。 目前臨床上化學消融劑大多數是使用乙醇，其機制包括從神經膜中提取膽固醇/磷脂和腦苷，以及沉淀黏液蛋白和脂蛋白［14］。 這會導致神經纖維從遠端到病變處的退化，同時伴有髓鞘的退化，稱為瓦勒（Wallerian）變性。 瓦勒變性引起神經細胞傳導的暫時干擾，從而造成傷害性傳導阻滯［29］。 這個過程不會完全破壞神經細胞，但會保留施萬細胞的基底層（施萬細胞是一種非神經元細胞，覆蓋在髓鞘的軸突上） ，外周神經的施萬細胞可能通過重新連接到神經纖維的近端而實現軸突再生。 因此，乙醇消融通常只能阻斷疼痛信號的傳輸3～6 個月的時間［29］。

3.1.1 經皮化學消融 經皮化學消融可以通過透視、超聲或CT 引導。 但透視空間分辨率低，超聲易受腹部脂肪和腸氣影響， 對腹膜后結構顯示欠佳，臨床上多數采用CT 引導。 CT 引導下經皮腹腔神經叢化學消融已被證明對70%～90%的各種上腹部癌癥患者有長期的益處［30-32］。 特別是在胰腺癌患者中，單獨使用腹腔神經叢化學消融可以減輕10%～24%患者的疼痛， 聯合其他治療方案可以減輕80%～90%患者的疼痛［30］。 Nagels 等［21］的系統綜述對已發表的隨機對照試驗進行分析并指出：與系統鎮痛方案相比，經皮化學消融組在1、2 周、4 周時疼痛評分輕度減低。 然而，在8 周時，疼痛評分減低的統計學差異丟失。 相類似，在12 周時沒有研究顯示經皮化學消融組患者存在受益，認為這可能與神經再生和腫瘤進展相關。 同時，Nagels 等［21］還發現消融術后患者阿片類藥物的使用與系統鎮痛方案組相比明顯減少。 2 周時經皮化學消融組與系統鎮痛組平均嗎啡使用量差值為-44.64 mg（95%CI：-72.74～-16.54，P=0.002），4 周 時 為-72.41 mg （95%CI：-86.14～-58.68，P＜0.000 01），8 周時為-70.02 mg（95%CI：-104.05～-36.00，P＜0.000 1）， 其中有一項研究記錄了在12 周時消融組和系統鎮痛組的平均嗎啡使用量，分別為（105±65） mg 比（169±71） mg，P＜0.01。 Yan 等［33］研究得出了類似的結論：2 周時經皮化學消融組與對照組平均嗎啡使用量差值為-39.99 mg（95%CI： -60.08～-19.91， P＜0.000 1），4 周時-53.69 mg（95%CI：-79.65～-27.73，P＜0.000 1）和8 周 時-80.45 mg （95% CI：-134.66 ～-26.24，P=0.004）。 因此，腹腔神經叢化學消融的主要好處是減少了止痛藥的使用和藥物相關不良反應的發生率［30-32］。

3.1.2 超聲內鏡（EUS）引導化學消融 1996 年，首次報道了EUS 引導下腹腔神經叢化學消融。 一項meta 分析表明EUS 引導下的腹腔神經叢化學消融在胰腺癌的有效率為80%；然而，這些患者大多仍需繼續服用止痛藥［34］。 這與一項較早的研究結果相似，該研究分析了1 145 例為緩解癌痛（其中63%患有胰腺癌）接受EUS 引導下腹腔神經叢化學消融的患者，結果表明70%～90%患者在手術后3 個月癌痛有良好或極好緩解［35］。 Nagels 等［21］研究指出在EUS 引導腹腔神經叢化學消融后第2、4、8 和12 周與系統鎮痛方案組相比， 平均疼痛評分明顯減低，差異均具有統計學意義。 EUS 具有近距離實時顯示腹腔神經叢的優點，近年來隨著高分辨率EUS 的發展，使得在EUS 引導下直接向神經節注射化學消融劑成為可能［26］。 研究表明EUS 引導下直接向神經節注射化學消融劑比傳統的向腹腔神經叢注射在不增加風險的情況下可獲得更好的療效， 由此可見，術中神經節消融是手術成功的重要預測因素［22，36］。實施EUS 引導下腹腔神經叢化學消融的時機也很重要。 一項隨機對照研究表明：對于不可切除胰腺癌，在初步診斷和分期時早期及時在EUS 引導下行腹腔神經叢化學消融可以阻止疼痛加劇并減少隨腫瘤進展的麻醉藥品使用［37］。

3.2 RFA

RFA 是通過射頻發射器產生高頻率轉換的射頻電流，組織內的離子及極性大的分子隨電流正負極的轉換而頻繁震蕩、相互摩擦，將電能轉化為熱能，使組織的溫度升高，當組織溫度高于60℃時，可誘導目標組織產生不可逆的蛋白變性、 凝固性壞死［38］。在射頻病灶中可以發現有髓纖維的無差別地破壞、凝固性壞死、出血和大量水腫［39］。

RFA 在疼痛治療中多應用于三叉神經節，近年來逐漸有研究嘗試應用于腹腔神經叢治療腹部頑固癌痛。 有隨機對照試驗對胸腔交感神經化學消融和RFA 鎮痛治療效果進行對比。結果表明與乙醇化學消融相比，RFA 起效更快，鎮痛持續時間更長，有效率更高，并且有更好的安全性［40］。 Zhang 等［24］嘗試使用主動脈腔內RFA 去神經技術治療腹部癌痛。對7 例腹部腫瘤引發腹部癌痛的患者進行手術前后自身對照，結果令人振奮：術后1 周、2 周、4 周、8 周、12 周的疼痛評分明顯低于術前（P＜0.001）且所有病例的評分均下降4 分以上，術后3 個月內麻醉藥物的使用也顯著減少，睡眠質量改善后患者生活質量評分顯著提高（P＜0.005），并且未觀察到與治療相關的嚴重不良事件或主要并發癥。 近期有一項小規模隨機對照試驗比較了EUS 引導下腹腔神經叢的RFA 和化學消融，4 周的隨訪發現在4 項不同的疼痛評分中射頻消融組效果均好于化學消融組，生活質量也明顯高于化學消融組， 所有患者均未發生嚴重不可逆的不良反應。 但在隨訪結束時，化學消融組與RFA 組的麻醉藥品用量并差異無統計學意義（105.4 mg 比112.7 mg，P=0.583）［25］。

4 腹腔神經叢消融對生存期的影響

有學者認為腹腔神經叢化學消融通過減少阿片類藥物的需求，減少藥物誘導的鎮靜，增強患者進行延長生命所必需的日常活動的能力，如進食和走動，來提高癌癥患者的存活率［41］。 但在2 個腹腔神經叢化學消融治療胰腺癌引發的癌痛的大型隨機對照試驗中， 結果并未發現患者生存獲益［37，42］。Fujii-Lau 等［43］比較了417 例接受腹腔神經叢化學消融（包括經皮途徑組、EUS 引導下腹腔神經叢注射組和EUS 引導下神經節注射組）治療的胰腺癌患者和840 例對照組患者的臨床和生存數據。 結果為接受腹腔神經叢化學消融術患者的中位生存時間比對照組短（193 d 比246 d；HR=1.32；95% CI=1.13～1.54）。 EUS 途徑較經皮途徑的生存期更長，接受腹腔神經叢注射治療的患者生存期較神經節注射患者更長。 尚需要開展進一步的研究，特別是前瞻性隨機對照臨床研究，以確定晚期癌痛患者的生存期是否受腹腔神經叢化學消融的影響。 但對于終末期患者來說，僅疼痛減輕及藥物相關不良反應減少已經意義重大。

5 腹腔神經從消融后并發癥

與腹腔神經叢消融相關的常見輕微不良事件被認為是由于腹腔神經叢消融后交感神經阻滯造成自主神經系統紊亂， 繼而產生的無對抗性副交感神經活躍。 主要包括腹瀉、低血壓、惡心嘔吐和嗜睡［23，33］。 消融部位疼痛也經常被報道，特別是乙醇消融過程中一過性的疼痛，因此有作者建議在乙醇中加入長效局麻劑例如布比卡因緩解此類疼痛［11］。日本還報道了乙醇消融后患者醉酒的狀態［22，27］。 這些常見并發癥發生比例在不同報道中不盡相同，但均為一過性可自發好轉的癥狀。 腹膜后出血及因血管血栓形成造成缺血性不良事件［44-45］為罕見并發癥。 這些血管損傷和缺血性并發癥可能是由于將乙醇注射到不適當的部位或過量所致。 已有文獻中報道術后出現截癱的情況［46-47］。 目前認為截癱繼發于穿刺過程中外傷或注射的乙醇通過脊髓前動脈進入根髓大動脈引起血管痙攣，從而導致缺血性脊髓損傷。 此外，由于EUS 途徑需經胃壁的特殊性，雖然報道很少，但也應警惕胃穿孔的發生［48］。

6 神經消融造成的周圍神經損傷的病理分類和疼痛復發

神經消融可適用于醫源性周圍神經損傷（peripheral nerve injury，PNI）。 外周神經由髓鞘、軸突、神經內膜、神經束、神經束膜和神經外膜組成。神經內膜包圍著有髓鞘的軸突和無髓鞘的軸突群。束是軸突的集合，軸突被神經束膜包圍。 神經束外膜位于神經束之間， 周圍神經干是神經束的集合。神經外膜圍繞著神經干本身。 根據神經損傷的程度，術后神經再生存在較大差異。

1942 年，有學者描述了一種根據軸突和周圍組織層損傷程度的三級PNI 分類方案。一級PNI，用來描述短暫的癱瘓，然后在沒有任何真正再生的證據的情況下恢復［49］。 軸突在解剖學上是完整的，但沒有功能。 在3～6 個月內就可以完全從無任何干預的神經運動障礙中恢復。 軸突中斷是二級PNI，神經纖維存在實際損傷，然而，鞘及其支持結締組織仍然存在。 這意味著神經作為一團組織仍然是連續的。 瓦勒變性（細胞體或軸突近端損傷后神經末梢的變性，順行或正行變性）發生在軸突受到破壞時。 軸突及其髓鞘的碎裂具特征性。神經斷傷癥是三級PNI，表現為完全的神經分離狀態。 大部分結締組織骨架丟失和變形，包括外膜。 進一步探討了Seddon’s PNI分類，根據神經損傷的嚴重程度和不同程度軸索損傷后的自發再生將軸突中斷的二級PNI 再細分為2、3、4 度。 2 度PNI 是指軸突不連續，但神經內膜、神經束和束膜保留的狀態。3 度PNI 顯示髓鞘、軸突和神經內膜被破壞， 但神經排列和神經束膜仍保留。 4 度PNI 指的是只有外膜是完整的［49］。

目前的腹腔神經叢消融方法治療腹部頑固性癌痛的安全性及有效性已經得到證明。 但不論何種方法， 短時間疼痛的復發一直是疼痛治療中的難題。 究其原因，除了腫瘤繼續進展累及非腹腔神經叢支配區（如腹膜、腹壁），短時間內疼痛復發多意味著PNI 后神經再生。 現有研究表明，目前神經的化學消融和RFA 產生的均為二級3 度PNI，不破壞神經束的排列， 神經束膜及神經外膜得以保留，這也導致了術后短時間疼痛復發，需要反復消融［49］。

腹部疼痛是腹部惡性腫瘤患者常面臨的問題，對于部分頑固性癌痛患者，WHO 提出的癌痛三階梯管理方法并不有效。 對于腹部頑固性癌痛患者，特別是胰腺癌引發的癌痛患者，以 “腹腔神經叢消融” 為代表的介入疼痛管理方法已經成為癌痛管理的第四級階梯。 作為上腹部器官疼痛信號傳遞的樞紐，腹腔神經叢毀損的方法能有效地控制源于這些器官疼痛，減少麻醉藥物的使用及其不良反應。 需要注意的是，左側結腸脾曲以遠的大腸和盆腔器官被下腹神經叢支配，因此腹腔神經叢消融不會引起全部內臟神經去支配。 此外，由于肌肉骨骼系統和腹壁的癌變所導致的軀體疼痛不能通過腹腔神經叢消融術進行治療，因為來自這些結構的軀體疼痛纖維不傳遞到腹腔神經叢。 同樣，腹腔神經叢消融術不能有效治療晚期惡性腫瘤患者因腹膜受累而產生的軀體疼痛。CT 引導下以乙醇為主的化學消融是經典的消融方法，在臨床上廣為應用。 EUS 的發展使得EUS 引導下直接對神經節化學消融成為可能，初步研究結果表明該方法比傳統對腹腔神經叢廣泛注射乙醇更為有效。 乙醇消融的效果依賴于乙醇在腹膜后的彌散程度，但更為廣泛的彌散意味著更多的次生損傷。 當乙醇損傷了周圍重要供血動脈后會引發嚴重的并發癥。 化學消融這一特性限制了其進一步發展的空間。 RFA 可以更精確地毀損目標組織，但受射頻天線直徑的限制，目前為止，RFA 在腹腔神經叢中的相關研究仍非常有限。 現有研究雖然達到了較為理想的效果，但隨訪時間短，且樣本量少，未對生存期進行統計，仍需要大規模隨機對照試驗的證據支持。 但不論哪種方法，短時間疼痛的復發一直是癌痛治療中的難題。 短期復發的原因除了腫瘤進展， 可能主要源于Seddon’s 二級3 度PNI 后的神經再生。 因此，找尋一種可以精準徹底毀損腹膜后神經叢而對周圍重要臟器無明顯損傷的新技術是腹部頑固性癌痛的發展方向。