老年人跌倒相關藥物管理的研究進展

黃雅南，楊小璇，陳孝，元剛

跌倒是老年人受傷和死亡的主要原因，也是一個重要的公共衛生問題［1-2］。跌倒在老年人中很常見，據統計，每年65歲及以上的成年人中每3名就有1名發生過跌倒，80歲及以上的成年人中每2名就有1名發生過跌倒［3］。我國是全球老年人口最多的國家，約占世界老年人口的1/5［4］。隨著人口的老齡化，2026年我國60歲以上的老年人口將達3.04億［4］。據報道，我國60歲以上居民6個月內跌倒發生率為8.0%，且跌倒的發生率隨年齡的增加而增加［5］。跌倒已成為我國65歲以上老年人的首位傷害死因［6］。老年人跌倒通常導致大量的傷殘甚至死亡，所造成的創傷在老年人創傷中比例較高［7］，其中約1/10的跌倒會導致嚴重創傷，如髖部骨折、其他類型骨折、硬膜下血腫、其他嚴重的軟組織損傷或頭部損傷［1，8］。老年人跌倒給家庭和社會造成了沉重的經濟負擔。研究表明，我國每年約有2 000萬老年人累計發生2 500萬次的跌倒，其直接醫療費用約為50億元，社會成本為600億～800億元［9］。老年人發生跌倒對個人和社會都會產生不利影響。因此，預防老年人跌倒具有深遠的社會意義。

引起跌倒的危險因素通常分為內在危險因素和外在危險因素。內在危險因素包括年齡、性別、步態和平衡能力、視力、認知水平、疾病狀態等；外在危險因素包括用藥情況、居住環境等［10］。其中藥物因素是目前可干預的重要危險因素之一［11］。研究建議有跌倒風險的老年人應進行跌倒風險評估和管理，評估內容應包括老年人用藥情況分析，針對此類問題的具體措施為開展藥物審核工作和精簡處方［1］。加強藥物治療方案的干預并采取積極措施預防跌倒發生，對降低跌倒發生率、減少傷害嚴重程度具有重要意義。目前，國內對跌倒風險評估中藥物治療方案干預的研究較少。因此本文就老年人藥物治療方案中與跌倒風險相關的評估和管理研究進展進行綜述，以期促進藥物干預工作的開展，減少老年人跌倒的發生。

1 藥物治療方案的管理

1.1 增加跌倒風險藥物（Fall risk-increasing drugs，FRIDs）的管理 一般認為FRIDs是導致老年人跌倒的重要藥物因素［9，12］。發生過跌倒者使用FRIDs的數量和時間都多于未發生跌倒者［13］。出現跌倒相關傷害的老年人普遍有FRIDs史，但在開展跌倒相關的醫療保健后，FRIDs的總體使用并未減少［12］。管理處方中FRIDs的使用是減少跌倒發生的有力措施。

1.1.1 FRIDs FRIDs通常包括催眠藥、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗抑郁藥和阿片類藥物，部分研究還納入心血管系統用藥和降糖藥［12，14-16］。不同種類藥物增加老年人跌倒風險的機制不同：苯二氮?藥物可能通過影響認知和控制姿勢而導致跌倒［17-19］；抗精神病藥可能通過影響認知、調節血壓或錐體外系反應（包括震顫、強直和運動遲緩）導致跌倒［17］；抗抑郁藥、抗精神病藥、抗癲癇藥和利尿劑是引起低鈉血癥的常見原因，而低鈉血癥與增加跌倒風險相關［20］；抗癲癇藥除可能引起低鈉血癥外，還可能導致頭暈、站立不穩、視力模糊，從而導致老年人跌倒；阿片類藥物會引起鎮靜、頭暈和認知障礙，而這些都是增加跌倒風險的因素［16］；抗高血壓藥物可能會引起直立性低血壓、平衡和步態障礙、頭暈等，從而增加老年人的跌倒風險［21］。不同種類藥物的跌倒風險差異性大，而相同種類藥物也可能有不同的跌倒風險，如短效苯二氮?藥物相對于長效苯二氮?藥物、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑相對于非選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，是否有更低的跌倒風險仍有待探討［22］。部分心血管系統用藥（如袢利尿劑和洋地黃類藥物）與增加跌倒風險相關，而他汀類藥物則可能降低跌倒發生風險［21］。既往認為β-受體阻滯劑似乎對跌倒具有保護作用，但近期研究發現，非選擇性β-受體阻滯劑（普萘洛爾、阿普洛爾等）會增加跌倒發生風險［21，23］。目前認為一些FRIDs，如瀉藥、抗血小板藥、鎮痛藥、質子泵抑制劑、非甾體抗炎藥和抗膽堿能藥等，是否會增加跌倒風險仍然存在爭議，需要大量研究進一步證實［16］。確定FRIDs種類和跌倒風險的相關性在藥物治療干預中至關重要。今后的研究需進一步確定FRIDs種類，并評估不同種類的FRIDs引起跌倒的危險程度分級。

1.1.2 減少FRIDs的使用 已明確的FRIDs（如抗精神病藥物），患者在治療過程中不能隨便停用藥物，需根據病情長期使用藥物，這些患者停藥還是減量使用，成為預防跌倒的關鍵問題。研究發現停止使用抗精神病類藥物可明顯降低跌倒風險，但很難實現永久停用這類藥物［24］。對于使用苯二氮?藥物的研究發現，即使長期和大劑量使用苯二氮?藥物，科學有效地減量或停用藥物不會出現嚴重的脫癮癥狀或安全問題［25］，可在有跌倒風險的老年人中，權衡用藥利弊后，調整藥物使用劑量或停藥。降壓藥與發生嚴重跌倒的風險有關，尤其是對于有跌倒史的患者［26］。但是高血壓作為一種慢性病，不可輕易停用降壓藥，在決定是否繼續對患有多種慢性病的老年人使用降壓藥治療時，應權衡降壓藥的潛在危害與益處。使用FRIDs多久會增加跌倒風險，停藥多久可預防跌倒，這方面問題還需針對不同類型的藥物開展進一步研究。因病情原因若不能停藥，能否通過減少FRIDs劑量以達到治療和預防跌倒的效果，需更多研究證據。

有跌倒史的老年人需仔細評估、調整藥物治療方案，來減少FRIDs的使用和預防跌倒發生。這部分人群需考慮采用減少或停用FRIDs的措施來降低跌倒風險，同時也應該考慮停止使用疾病二級預防藥物是否會出現其他不良后果。研究發現因跌倒而就醫的患者中，身體衰弱的老年人比身體強壯的老年人使用FRIDs更普遍，并且確定預測跌倒的FRIDs數量，在體強的老年人中是2.5種，在衰弱的老年人中是1.5種［27］。這對有跌倒史的老年人藥物治療方案中減少FRIDs數量提供了強有力的證據。

1.2 多重用藥的管理 多重用藥在老年群體中普遍存在，同時也是導致老年人跌倒的重要藥物因素［28-34］。因此，對老年人藥物治療方案進行評估和調整，除了干預FRIDs外，還應重視多重用藥的管理。

1.2.1 多重用藥的定義 多重用藥的定義至今尚無統一標準，最常見的界定標準是使用5種或5種以上的藥物［35］。研究表明使用≥5種藥物與老年人跌倒、殘疾和死亡等不良后果的風險增加相關［36-37］。明確多重用藥在跌倒中的界定極為重要。

1.2.2 多重用藥與跌倒風險 多重用藥與增加跌倒的風險相關［9，38］。多重用藥可能是通過藥物-藥物或藥物-疾病相互作用的副作用而導致跌倒的風險增加［39］。美國老年醫學會（American Geriatrics Society，AGS）發布的預防老年人跌倒指南認為減少服用超過4種藥物患者的藥物數量對預防跌倒是有效的［40］。然而，目前對多重用藥中FRIDs的界定也尚無統一標準，ZIA等［41］認為有高危風險的跌倒人群使用兩種或兩種以上FRIDs是跌倒的獨立危險因素，而非多重用藥。ZIERE等［28］認為當至少有一種已確定的FRIDs是日常用藥時，跌倒風險才與多重用藥有關。也有研究認為使用兩種或兩種以上的藥物，不管是否與FRIDs有關，都是導致跌倒的危險因素［42］。今后需進一步探討能否在不考慮多重用藥的情況下，通過僅降低FRIDs的數量，來有效降低跌倒風險。

此外，共病導致的多重用藥在老年群體普遍存在。有研究提出老年人多重用藥本質是因為自身的多種慢性病狀態，而這會在機體產生復雜的病理生理變化［43］。一些急性或慢性病，如骨質疏松癥、糖尿病、尿失禁和心血管疾病，也是引起跌倒的危險因素［44-45］。如老年人患有心血管疾病，可能通過引起心腦缺血，誘發心絞痛、頭暈、黑蒙，從而導致跌倒［46］。也有研究對此提出相反的觀點，KOJIMA等［47］認為在老年門診患者中與跌倒風險相關的是多重用藥而不是多病共存。有觀點也認為慢性病，包括抑郁癥、高血壓和慢性阻塞性肺疾病，不影響多重用藥和跌倒之間的關系［42］。因此還需要前瞻性和干預性研究來闡明多重用藥、共病和跌倒之間的因果關系。多重用藥涉及復雜的藥物組合和藥物相互作用，在真實世界中的作用需要進一步研究，需對多重用藥進行詳細地標準化評估。

1.2.3 精簡處方 精簡處方是預防跌倒管理中最復雜的部分［1］。2018年蘇格蘭發布的多重用藥指南中提出對有跌倒風險的老年人的精簡處方建議，例如：對于高風險的FRIDs中的抗抑郁藥，指南建議避免使用具有較高抗毒蕈堿活性的三環類藥物，如阿米替林，并應在6～12個月后嘗試逐步停用抗抑郁藥；對于抗精神病藥，指南建議通過“小劑量循序漸進”的方法降低發生低血壓的風險，停藥時一定要循序漸進；對于鎮靜催眠藥，指南建議如果不能停藥，可采取減少劑量的辦法，并應避免使用長效苯二氮?藥物；對于治療帕金森病的多巴胺類藥物，如使用左旋多巴和其他多巴胺受體激動劑時，可出現白天突然的過度嗜睡，指南建議隨著年齡的增長，可能需要減少維持劑量；對于中、低風險的FRIDs，指南也給出了不同的用藥建議［48］。

醫生在制定預防老年人跌倒策略中，應在考慮治療疾病的同時，盡量減少藥物劑量和減少應用復方制劑［7］。老年人隨著年齡的增加，慢性病的數量也會增加，使得用藥情況通常比較復雜，精簡處方時應權衡各方面因素，綜合利弊，選擇出最佳的用藥方案，降低老年人的跌倒風險。

1.3 老年人維生素D的應用 維生素D是25-羥基維生素D和其他代謝物的前體，包括1，25-二羥維生素D，是維生素D受體（VDR）的配體。維生素D通過調節腸道鈣轉運和血清鈣磷平衡來間接影響骨骼及其生長板。每天補充400 IU的維生素D可以預防VitD缺乏癥和骨軟化癥。維生素D缺乏（血清25-羥基維生素D<50 nmol/L）會加速骨轉換、骨質丟失和骨質疏松性骨折［49］。而補充維生素D對于降低社區居住的老年人的跌倒風險的效果存在著爭議［50］。長期以來，普遍認為維生素D對骨骼肌肉健康有益［49］，缺乏維生素D可能會增加老年人的跌倒風險和骨折發生率［51-52］。2014年AGS建議每天至少補充1 000 IU的維生素D以減少老年人跌倒［53］。

美國預防醫學工作組（US Preventive Services Task Force，USPSTF）先前建議有跌倒風險的≥65歲的社區居民補充維生素D，以預防跌倒［54］；而在USPSTF最新的建議中指出補充維生素D的干預效果不明確，高劑量維生素D與跌倒相關的不良結局發生率較高相關，不再建議沒有骨質疏松癥或維生素D缺乏癥的老年人補充維生素D來預防跌倒［55］。目前越來越多的研究對維生素D在預防跌倒、預防骨折等方面的作用提出了質疑，如有系統性綜述指出補充維生素D不能預防跌倒，高劑量和低劑量的維生素D的效果沒有區別，不支持補充維生素D來維持或改善肌肉骨骼健康［56］。在一項2015年和一項2019年的隨機對照研究中都發現補充維生素D對預防老年人跌倒無明顯作用［57-58］。也有研究發現在沒有維生素D缺乏癥、骨質疏松癥或既往骨折史的社區成年人中，單獨補充維生素D或與鈣劑聯用并不能降低骨折發生率，同時補充維生素D和鈣會增加腎結石的發生率［59］。在近期研究中也不推薦使用維生素D來預防跌倒［2，55］，甚至有研究認為跌倒和骨折是與使用高劑量維生素D相關的一種新的不良事件［60］。

在過去，維生素D在預防老年人跌倒、保持骨骼肌肉健康方面應用較多，而如今，使用維生素D可能不能帶來這些益處，甚至使用高劑量維生素D還會導致不良事件發生。因此，不建議在無骨質疏松癥、無維生素D缺乏癥和無跌倒史老年人中，為預防跌倒而使用維生素D，并且應盡量避免使用高劑量維生素D。

2 增強藥物審查和用藥指導

FRIDs藥物史及多重用藥現象通常在基于對藥物治療方案的審查時被發現。有研究表明，針對基層醫生的處方進行審核和調整明顯降低了老年人跌倒的風險［11］。對于已經發生過跌倒的老年人應根據其未來跌倒的風險，對其藥物進行審查和適當的改變或停用［40］。此外，可對老年人進行預防跌倒的用藥指導，如服用鎮靜劑和安眠藥的老年人在完全清醒之前應避免外出活動［9］。

藥物審查的一般方法包括：獲得完整的用藥史；審查患者使用藥物的一般情況和每種藥物的使用情況；審查完整的藥物清單以了解藥物相互作用或常見副作用；充分掌握患者的用藥史和目前的疾病狀況；審查每一個藥物的合理性；列出與藥物有關的問題并確定其優先解決次序。對于有跌倒風險的老年人，藥物審查的內容包括觀察用藥的時機、依從性、減量和停藥，尤其是當其多病共存、衰弱的情況下。開展藥物審查工作可用到的工具有NO TEARS工具、STOPP-START決策輔助工具、MAI框架、BEERS標準等［61］。藥物審查是開展預防老年人跌倒的藥物干預工作中的關鍵一步，及時發現老年人的潛在不適當用藥，可以使患者的病情得到明顯改善的同時降低其跌倒的風險。

3 調整藥物治療方案的方式

調整藥物治療方案作為單因素可干預措施，或作為綜合因素干預的一種手段，在干預效果及在開展跌倒管理中的重要性仍需進一步探討。

3.1 調整藥物治療方案作為單因素干預措施 引起老年人跌倒的危險因素研究中，大部分研究主要是針對跌倒綜合評估和干預。目前，調整藥物治療方案作為單因素干預措施的研究較少，對預防老年人跌倒的效果沒有明確結論。有研究表明，因跌倒而就診的患者僅通過停止FRIDs使用的單純調整藥物治療方案并不能有效減少跌倒的發生［62］。系統性綜述發現，減少FRIDs作為單一的干預手段可能對減少復發性跌倒效果不明顯［12］。而VAN DER VELDE等［14］的短期隨訪研究發現，老年門診患者停用FRIDs是一種有效降低跌倒發生率的單一干預措施。另有研究表明，減少抗精神病藥物作為單一的藥物干預，可以降低老年人跌倒發生率［24］。目前缺少僅開展藥物干預措施的大型前瞻性隨機對照研究。

3.2 調整藥物治療方案作為綜合干預措施中的一種方法USPSTF建議臨床醫生有選擇地開展綜合干預（包含藥物干預），以預防65歲或以上社區居民跌倒［63］。研究發現，社區老年人初級護理相關的綜合干預措施（包含藥物干預）可以減少跌倒發生風險［64］。社區和長期護理綜合干預措施研究中，藥物干預是有效減少跌倒次數的重要組成部分［40］。研究指出最有效的干預措施是綜合評估跌倒風險和制定綜合管理方案，最常評估的風險因素是藥物、視力、環境和直立血壓［65］。常用的跌倒風險綜合評估量表有Hendrich Ⅱ跌倒風險評估量表（HendrichⅡFall Risk Assessment Model，HFRM），此量表共8個條目，其中兩個條目與藥物相關（是否服用抗癲癇藥、是否服用鎮靜藥）；約翰·霍普金斯跌倒風險評估工具（Johns Hopkins Fall Risk Assessment Tool，JH-FRAT）中將高危致跌倒風險藥物的用藥數量作為評估條目之一［66］。評估、調整和停用藥物治療方案作為綜合干預的一部分，可有效減少跌倒［45］。綜合干預在預防跌倒中的作用日益受到重視，而藥物干預作為其中的重要一環，更能發揮作用。

綜上，調整藥物治療方案對預防老年人跌倒的重要性應得到重視。在開展老年人跌倒綜合干預的工作中減少FRIDs的使用，可以明顯減少老年人跌倒的次數。在決定是否繼續對患有多種慢性病的老年人使用FRIDs類藥物治療時，需結合個人的病情特點，考慮FRIDs停藥的數量、時機、時間甚至是劑量，權衡潛在風險與獲益，得出最佳藥物干預方案。有跌倒史的高危老年人群應盡早開展藥物審查工作和藥物干預措施，重點在對FRIDs和多重用藥上提供藥學指導，合理評估風險與益處，調整用藥方案，預防再次跌倒。此外，需要充分考慮老年人的身體情況，決定老年人是否需要通過補充維生素D來預防跌倒。

作者貢獻：黃雅南、楊小璇、陳孝、元剛負責文章的構思與設計、質量控制及審校；黃雅南、元剛負責文章的可行性分析、論文的修訂，并對文章整體負責，監督管理；黃雅南、楊小璇負責文獻/資料收集與整理；黃雅南撰寫論文。

本文無利益沖突。