倫理再前置提高臨床試驗倫理審查效率和質量的研究*

李紅英，蔣 輝，賀 苗，辛 軍，周吉銀

(1 蘇州大學附屬第一醫院科技處/倫理辦公室，江蘇 蘇州 215006，hy8811@163.com；2 福建醫科大學附屬漳州市醫院倫理委員會，福建 漳州 363900 ；3 哈爾濱醫科大學人文社會科學學院，黑龍江 哈爾濱 150081；4 中共蘇州市委黨校，江蘇 蘇州 215000；5 陸軍軍醫大學第二附屬醫院倫理委員會，重慶 400037)

在藥物和醫療器械研發和應用全球化趨勢下，我國以注冊上市為目的的臨床試驗項目數量迅速增加。根據國際《赫爾辛基宣言》[1]《涉及人的健康相關研究國際倫理準則》[2]和我國《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》[3]《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》[4]等有關倫理準則要求，開展倫理審查是臨床試驗保護受試者至關重要的一個環節。臨床試驗啟動前的試驗方案制定、申辦者與研究者協調、倫理審查、合同簽署等系列過程均需消耗大量時間和資源。目前我國藥物臨床試驗的啟動前時長為14～20個月，遠長于美國6～9個月和韓國4～6個月；韓國當前主要采用倫理審查前置審批模式，即倫理審查與藥物臨床試驗申請技術評審同步展開[5]。因此，提高倫理審查效率已經成為臨床試驗迫切需要解決的問題。為滿足臨床及公眾健康需求，加快藥物和醫療器械研發，中共中央辦公廳、國務院辦公廳于2017年10月8日印發了《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》(以下簡稱《意見》)，首次提出提高倫理審查效率的辦法，要求申辦者申請臨床試驗前，應先將試驗方案提交倫理委員會審查[6]。

倫理審查前置常指在未獲得“國家藥品監督管理局(NMPA)藥品評審中心或醫療器械技術審評中心臨床試驗批文通知書或默許公示”的前提下，藥物或醫療器械臨床試驗所在臨床試驗中心的倫理委員會受理并開展的倫理審查。倫理審查前置不僅可減少臨床試驗啟動時間，而且強化了倫理委員會審查的獨立性。目前我國部分倫理委員會尚不真正具備能力審評臨床試驗技術，醫療機構在未經NMPA藥品評審中心或醫療器械技術審評中心備案審評之前，其倫理委員會往往無法準確判斷并承擔相關責任。可見，技術評審和倫理審查應同步開展，且最終倫理審查意見要以NMPA藥品或醫療器械技術評審中心意見為重要執行依據。

1 我國臨床試驗倫理審查前置的現狀

采取倫理審查前置后，倫理審查要承擔臨床試驗的首次把關，是對我國倫理委員會審查質量的全新挑戰。當前我國倫理委員會的審查能力參差不齊，為滿足倫理審查前置需求，倫理委員會需迫切增強責任意識，更要提升審查能力，切實保護受試者的安全和權益。以注冊上市為目的的臨床試驗主要是藥物、疫苗和醫療器械的臨床試驗(包括附帶條件上市產品的臨床試驗)、上市后再評價。非注冊上市為目的的臨床研究以及醫療新技術，問題更多更復雜，基本不屬于《意見》的“倫理審查前置”范疇，可通過培訓研究者和倫理委員會秘書嚴格地形式審查，也可采用本文討論的用于注冊上市為目的的臨床試驗涉及的“倫理再前置”，不斷提高倫理審查遞交資料的質量，最終提升倫理審查的效率和質量。

1.1 政策法規出臺背景

我國政府將醫藥研發及公眾健康作為國家戰略，隨之自2017年《意見》[6]，2015年《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》[7]，2019年《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》[8]和2019年新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》[9]等一系列意見、通知以及法律法規的出臺，進一步對臨床試驗每一個環節的優化和加速提出了具體要求。隨著上述利好政策和文件的不斷發布，我國醫藥創新環境正快速改善，NMPA于2017年加入國際人用藥品注冊技術協調會(ICH)，并成為ICH成員，為我國醫藥企業、監管機構盡快接軌國際和提高能力創造了環境。我國已允許國外未上市藥物和醫療器械產品，在符合我國上市條件下，經批準后在我國同步實施臨床試驗，包括免疫治療、靶向治療等，都可以在我國開展首次人體臨床試驗。

1.2 倫理審查前置的意義

《意見》首次提出了“倫理前置”的指導性意見[6]，還提出在我國境內開展多中心臨床試驗的，經臨床試驗組長單位(即牽頭醫療機構)倫理審查后，其他成員單位應認可組長單位的審查結論，不再重復審查。即將倫理審查的時間點建議提前到注冊申請人向NMPA提出臨床試驗申請之前，倫理委員會可以在未獲得NMPA藥物或醫療器械臨床試驗批文或默許憑證、涉及中國人類遺傳資源管理項目行政申請審批或備案前，開展相應申請項目的倫理審查。科臨達康(Clindata)統計匯總的數據顯示，截至2019年9月，我國已超過60家醫療機構接受倫理審查前置[10]。實施倫理審查前置后，為保證臨床試驗的倫理審查質量，需加大力度審查臨床前研究數據和相關臨床信息，試驗方案的科學性、社會價值及倫理規范均成為審查的重點。臨床試驗中受試者的風險和受益作為倫理審查的關鍵點將獲得更多關注，也將助推我國倫理委員會能力建設。

1.3 倫理審查前置無法完全把控科學性問題

倫理審查前置有助于縮短臨床試驗的倫理審查批準時間，其審查效率的提升很重要；但更重要的是確保其審查質量，即確保試驗方案的科學性和倫理規范，特別是受試者的安全和權益，否則違背了倫理審查前置的初衷。目前我國臨床試驗倫理審查主要依據《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》[4]和《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》[3]，倫理審查必須嚴格遵循這些法規和指南，始終把保護受試者的安全和權益放在首位。

申辦者提出藥物或醫療器械臨床試驗申請，NMPA藥品評審中心或醫療器械技術審評中心會組織多學科專家對其科學性實施技術審查。這些多學科專家通常是當前我國絕大部分醫療機構的倫理委員會未能全部覆蓋的，即使倫理委員會委員的學科專業等同于評審中心，其專業程度和經驗也常達不到評審中心評審專家的專業度。當同步開展技術評審和倫理審查，評審中心評審專家會發現和提出的臨床試驗相關科學性問題，其中一些問題很可能會被倫理委員會委員忽略。這將給受試者帶來潛在的風險，需要倫理委員會在接受倫理審查前置時，采取諸多措施避免此類潛在風險的發生。可見，倫理委員會對I期藥物臨床試驗的倫理審查前置應特別慎重。基于我國倫理委員會能力建設現狀，倫理審查和技術審評同步進行，申辦者充分考慮兩方的審查意見，需要獲得NMPA藥品評審中心或醫療器械技術審評中心和倫理委員會同意后方可啟動臨床試驗，其中涉及人類遺傳資源的項目，還需獲國家科技部行政審批或備案批復才能啟動。

實施倫理審查前置前，倫理委員會以項目獲得NMPA臨床批件為開展審查的前提，有了這些批件作為審查基礎，可從理論上認定臨床試驗項目立項具有合理性，特別是其科學性和社會價值。因此，倫理審查前置后，倫理委員會必須充分審查藥物和醫療器械臨床試驗的立題依據和試驗背景，必須充分審查其臨床前研究數據和相關臨床信息對開展臨床試驗的支持力度，還需審查試驗方案的科學性和社會價值。對缺乏創新的低水平重復項目，對臨床前研究不足和相關臨床信息支持不充分的項目，倫理委員會不可批準其開展。申辦者和研究者的資質也是審查內容之一，因其涉及經濟、法律支持和受試者安全、臨床醫學評價及處理。試驗方案是否符合倫理原則也是倫理審查的重點，試驗方案若存在倫理問題，必然達不到臨床試驗的預期目的，卻讓受試者暴露于諸多不必要的不確定風險，違背了倫理基本原則。臨床試驗中受試者的風險和可能受益是倫理審查的重點，風險受益比的合理性是判斷難點，需要結合試驗類別、疾病種類、目標適應證、現有診療方法、風險可預期性以及補償合理性等作出綜合判斷，這是對倫理委員會審查能力的極大挑戰。

1.4 審查能力參差不齊無法保證質量

臨床試驗的流程主要有試驗方案預定、申辦者前期調研、申辦者與研究者的合作協商、試驗方案定稿、倫理審查、合同簽訂、試驗方案實施、試驗總結、試驗成果報告或申請專利或申報產品注冊。臨床試驗啟動前階段有很多不可預測的影響因素，項目設計考察、倫理審查到合同簽署的流程長、耗時多。

目前有諸多因素影響倫理審查效率和質量。我國許多醫療機構倫理委員會缺乏獨立性，倫理委員會的人才隊伍不穩定，倫理辦公室工作人員不足，影響會議審查頻率和審查質量。有的臨床試驗中心項目多，需要排隊等待倫理審查；有的倫理委員會召開會議審查頻率低，2～3個月或更長時間召開一次會議審查。由于倫理委員會審查及管理能力參差不齊，許多倫理委員會審查能力有限或仍流于形式。申辦者的試驗方案脫離臨床實際，從自身利益出發的最大化設計試驗方案。申辦者的工作人員更換頻繁，不了解其工作流程、內容和倫理審查資料遞交要求，也影響了倫理審查效率。

影響臨床試驗互認的主要原因是牽頭醫療機構倫理委員會能力有限，或審查流于形式，存在程序或實質問題。牽頭醫療機構倫理委員會倫理審查批準后，仍常存在試驗方案不完善或損害賠償不合理、知情同意隱瞞或誘導告知等，參與醫療機構無法直接認可牽頭醫療機構的倫理審查結論，還需會議審查，導致倫理審查結果互認難以實現。因此，按《意見》將倫理審查環節前移一小步仍難以大幅提高審查效率，問題需從源頭上解決。不合格的試驗方案及其他文件材料得不到倫理委員會的審查批準，也導致各醫療機構重復審查。可見，依據現行指導性法規文件、指南仍無法解決當前問題，提高審查效率依然是倫理委員會面臨的普遍挑戰。

2 臨床試驗倫理審查常見問題的分析

倫理審查前置推行近4年，效率提升并不顯著。且無法解決倫理審查質量這一關鍵問題，未從源頭解決實際問題。試驗方案、知情同意書、招募廣告、病例報告表等重要文件內容中因申辦者能力、財力及其利益最大化等因素影響，常存在一些科學性、倫理規范等問題，導致許多倫理委員會提出“修改后批準”“修改后再審”的不同結論。在試驗方案及相應文件中常出現設計不合理、不合法、不合臨床實際、違背倫理原則；知情同意書不合實際需求，如有些國外企業發起的藥物臨床試驗，知情同意書長達20多頁，患病的受試者根本無力閱讀和充分理解。

2.1 申辦者和/或研究者能力有限

受申辦者的醫學團隊能力、相應法律法規認識、研究經費、申辦者利益最大化及工作人員隊伍不穩定等因素影響，其試驗方案設計不科學、脫離實際、存在可操作性問題，知情同意書、招募廣告不全或存在隱瞞、誘導、誤導。多方合作項目，一些檢測項委托第三方，但缺少相應資質證、委托函件，可能導致嚴重異常檢測報告反饋滯后造成受試者安全和個人信息披露風險。申辦者撰寫試驗方案和知情同意書等資料的團隊能力無法滿足需求，應由多學科專家把關其科學性，由具有臨床醫學、藥學背景的倫理委員會委員或資深倫理辦公室秘書(以下簡稱“倫理審查專家”)把關其倫理問題。如果委托牽頭醫療機構的研究者制定試驗方案，由于研究者常缺乏撰寫試驗方案的經驗等原因，無法完善試驗方案。

2.2 申辦者與研究者事先討論不充分

初步試驗方案確定后，由于申辦者重視程度或經驗不足等原因，以及研究者投入試驗方案的時間和精力有限，申辦者與研究者之間的討論修改不充分和討論次數不足以完善試驗方案。

2.3 缺乏倫理審查專家把控

試驗方案的科學、倫理問題也源于申辦者醫學團隊缺乏倫理審查專家。倫理審查實踐中常發現，臨床試驗的倫理審查意見中所需修改的很多問題本可在試驗方案制定時解決。由于試驗方案制定時，往往只有申辦者醫學團隊、研究者或指派的代表、統計學專家，試驗方案定稿會也缺少倫理審查專家，導致試驗方案的科學和倫理問題考慮不全面或缺失，造成后續重復審查而降低效率。

3 倫理再前置以解決常見問題的建議

我國2020年頒布的《藥物臨床試驗質量管理規范》第三十一條和第七十條分別對制定試驗方案涉及的受試者保護和倫理學問題進行規定[11]。為確保臨床試驗倫理審查的質量和效率，倫理審查前置仍無法完全解決問題。基于實踐經驗，本團隊提出可將“倫理審查前置”以解決臨床試驗倫理審查常見問題。本文提及的“倫理再前置”是指具有一定倫理審查經驗的倫理審查專家的介入再前移到試驗方案制定階段。倫理審查專家早期介入試驗方案制定會、優化臨床試驗管理流程，將試驗方案及實施中可能出現的科學和倫理相關問題消除在臨床試驗啟動前階段，避免重復倫理審查的費時費力和資源消耗，促進臨床試驗倫理審查效率提升，也可為未來新法規的制定提供借鑒意義。

3.1 推薦牽頭醫療機構研究者，建議重視試驗方案

如果是申辦者負責撰寫試驗方案，申辦者應加強負責試驗方案的醫學團隊力量；如果申辦者委托牽頭醫療機構的研究者撰寫試驗方案，需謹慎選擇能完整撰寫試驗方案的研究者。建議倫理審查專家的介入同試驗方案制定離不開專業統計專家一樣，并參與試驗方案定稿會，與不同專業背景的專家共同制定試驗方案，可從源頭上提高試驗方案的質量和解決試驗方案中存在的不科學、不合法合規、不符合倫理基本原則的問題。具體內容包括試驗方案的科學性、合理性、可行性；風險與受益評估；知情同意、受試者招募、受試者納排標準的公平選擇、弱勢群體保護，人類遺傳資源及信息數據保護，適當補償及損害賠償、訴求的處理等措施。

3.2 協調申辦者與研究者充分溝通，慎重定稿

試驗方案由研究者與申辦者共同制定，定稿前多次高效溝通，且慎重定稿。試驗方案定稿會上，申辦者除邀請研究者參會外，還應邀請統計學、倫理審查專家及時介入，特別是對國際多中心臨床試驗項目，從我國的法律、臨床試驗條件等國情考慮，避免不合理、不符合法律法規和倫理原則的試驗方案。申辦者和研究者這一對受試者保護的責任主體應充分溝通，確保試驗方案的設計和整個臨床試驗的質量風險控制，對受試者保護尤為關鍵。

3.3 倫理審查專家全程參與試驗方案定稿

試驗方案的定稿會是臨床試驗合作啟動前較重要的一次合作多方對試驗方案的拍定會。申辦者和牽頭醫療機構的研究者除要求合作各方負責人參會外，通常有統計學專家參會，還應邀請倫理審查專家提前介入試驗方案的定稿環節，即由多學科背景、多專業領域專家的試驗方案定稿會。可從撰寫試驗方案之初就充分考慮研究設計、安慰劑使用、風險最小化、獲益最大化、補償、損害賠償等倫理要求，減少倫理初始審查后的修改和復審時間，從源頭把關，避免臨床試驗啟動前反復修改。為提高效率和確保質量，參與試驗方案制定的倫理審查專家，應具有較豐富的倫理審查經驗，尤其是兼具臨床醫學、藥學背景和倫理審查經驗的倫理委員會委員或資深倫理辦公室秘書。

3.4 優化流程，明確合作共享模式

鑒于試驗方案制定不完善和倫理委員會能力參差不齊等問題，牽頭醫療機構倫理委員會的審查意見仍處于僅供參考階段，尚未被各臨床試驗中心互認。因此，試驗方案定稿會上，牽頭醫療機構應與申辦者、各臨床試驗中心研究者充分審議試驗方案，盡可能將相關問題在定稿會上解決并修改完善。還需達成協議，明確各方工作范圍、程序和責任。優化倫理審查流程，提醒申辦者將同版本的試驗方案和合作協議一次性分別遞交給各臨床試驗中心的倫理委員會和國家藥物臨床試驗機構，避免分次遞交降低效率。加強各中心溝通并形成相對統一的基本標準和關鍵環節要求，建立多中心的共享機制，共享立項、人類遺傳資源管理辦理流程、合作協議的流程、時限和要求，切實縮短臨床試驗啟動前階段。

3.5 注重利益沖突管理

臨床試驗的利益沖突可能會降低試驗結果的真實、公正和客觀，損害受試者的健康和權益。利益沖突也可能存在于倫理委員會與申辦者之間，利益沖突源于不同利益需求方之間的矛盾。因此，需采取措施防范利益沖突，如組建利益沖突管理程序，設立回避制度，確保信息公開和制定懲處機制[12]。

倫理審查必須遵守利益沖突聲明和回避政策，因此，倫理委員會應采取措施預防利益沖突的影響，對參與試驗方案制定的倫理審查專家進行登記備案、參與試驗方案實名制標注。在某些情況下，倫理委員會應在一定范圍內將倫理審查專家參與試驗方案制定的情況進行公示許可后，才允許倫理審查專家再參與有關項目的倫理審查；已參與試驗方案制定會的倫理委員會委員也可在開展倫理審查時向倫理委員會事先聲明利益沖突情況，再決定是否參與審議，或在討論和投票決定環節回避。對參與倫理審查的勞務費進行標準化監管，相關差旅安排應事先由申辦者按標準預支給擬參與臨床試驗的臨床試驗機構，由該機構按既定程序和標準進行報銷。

4 結語

倫理審查效率應建立在保證審查質量的基礎上，加快效率而不顧質量的倫理審查必定會失去倫理審查的初衷和意義。項目試驗方案及相應文件材料應在提交倫理審查之前盡可能地符合科學和倫理原則的要求，才能盡可能減少和避免不必要的人力、財力、物力、時間等資源消耗，在保證倫理審查質量的前提下提高倫理審查效率。申辦者應足夠重視試驗方案的科學性、合理性、可行性及倫理原則、規范，應提前和研究者一起，通過定稿會前一次或多次研討會等形式，邀請研究者，必要時邀請倫理審查專家一起對試驗方案和知情同意書等倫理遞交材料進行充分地討論和完善，避免倫理初始審查后反復修改。倫理審查專家的介入最好再前移到試驗方案制定環節，只有從源頭介入，才能從根本上保證倫理審查質量，杜絕或避免許多倫理審查會議中提出的低級修改意見，可能節省申辦者及倫理委員會至少兩個月甚至更長時間的修改和復審。倫理審查專家的提前介入可最大限度地保證擬遞交倫理審查的試驗方案及未來臨床試驗過程更規范、合理，使受試者的安全、權益獲得更大程度保障，可從源頭消除一些可能降低倫理審查效率的因素，客觀上提高了倫理審查的質量和效率。