關于醫學倫理審查互認聯盟的認知與思考

張東海，趙留莊，馬秀華

(首都醫科大學大興醫院倫理委員會，北京 102600，zhangdonghai58@126.com)

在北京市衛生健康委員會的組織推動下，北京市醫學倫理審查互認聯盟(以下簡稱“聯盟”)于2020年12月1日成立，首批15家成員單位主要由在京的國家醫學中心和國家臨床醫學研究中心等組成。筆者認為，該聯盟實質上屬于大范圍的區域性倫理審查組織，但在操作方式上具有自身特色。成立聯盟不僅提高了倫理審查效率，同時還具有如下作用：提高倫理審查質量、提升與規范北京地區醫療機構倫理審查水平及行為、促進機構間合作進而高效率高質量完成各項臨床試驗項目，推動中國衛生健康領域科研創新包括國內藥物與醫療器械開發活動，也可為行業倫理委員會的建立、區域倫理審查委員會等的建設與委托倫理審查開展工作提供示范效應，也完全符合中共中央辦公廳、國務院辦公廳(以下簡稱“兩辦”)2017年發布的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》[1](以下簡稱《意見》)的文件精神。但有如下問題也需要探討。

1 互認，是必然發展的趨勢，但有困惑

對于多中心臨床試驗倫理審查模式，國內外的倫理學者始終在討論、探索，盡管有諸多問題提出，但對于“互認”的認識基本趨同[2-7]。在2017年《意見》發布后，更是引發了諸多討論。如邱仁宗組織國內專家從倫理學的視角對如何落實《意見》和實現《意見》的初衷進行了研討[8]，提出諸多問題與見解，如確保倫理審查質量與提高效率之間的平衡、區域倫理委員會的功能地位及與機構倫理委員會的關系、推動臨床試驗管理改革以切實保護受試者的權益與安全等；也對一些具體問題提出了思考與建議，包括藥物公平與專利保護、藥物及醫療器械的擴展性使用、醫藥產業創新發展與推動醫學倫理審查進步等。而后關于多中心臨床試驗倫理審查的討論日漸增多[6，9-14]，雖然各地區建立的互認模式、區域范圍設定、職能范圍有差異[13]，但對于互認是認同的，同時也對建立區域倫理委員會(regional ethics committee,REC)提出了一些問題與顧慮，集中的問題包括[6，8-13]：①法規體系不完善，表現在法律地位不明確(目前僅有意見與相關辦法)，相關指導原則、政策、制度未出臺或不健全，職責與風險劃分不清晰，責任界定困難。②部分REC只能開展初始審查，難以開展跟蹤審查與現場檢查，甚至只能提供參考意見。③需要明確REC的性質與地位，應該有統一指導或規范，甚至有學者提出應建立連貫的制度體系、完整的規章制度，獲得政策支持。④如何切實保護受試者的權益與安全。⑤需要保障倫理審查的權威性、可靠性、公信力；另外還有倫理審查費收取等一些具體事項，這些問題也是聯盟面臨的，若得以解決將對聯盟及類似組織的發展具有積極的示范與推動意義。

2 效率，是各個方面所期盼，但不盡然

據北京市衛生健康委員會介紹：北京地區2019年在京醫療衛生機構共承擔新立項科研項目5600多項，承擔的藥物、醫療器械臨床試驗項目1700多項。科研項目的增加意味著相關倫理審查工作量隨之加大，不少機構倫理委員會處于滿負荷甚至超負荷狀態。與此同時，醫藥企業和研究者反映，在開展多中心臨床研究項目時，各中心單位都要對同一個項目進行倫理審查，因此出現了等待時間長、申請文本格式不同、要求不同、審查標準差異等問題。實際上就是效率，或者說希望審查時間縮短。前期已運行的區域倫理委員會報告[14]，在簡化倫理審查流程、提高時效性方面是可以起到促進作用的。

北京市成立聯盟，可使聯盟成員單位間遵循統一的工作規則、審查頻次和審批時間，對多中心的臨床研究倫理審查開展互認工作，從而有效避免重復審查，為企業和研究者節省等待時間，加快新藥研發進程。這是完全符合“兩辦”文件精神的重要措施。但是，提高效率并不等于放棄質量、減少審查內容。有報告[4]稱該機構參加的多中心項目，在組長單位倫理審查批準后，平均需要96.54天該機構才能接到項目資料，這也提示了規范、統一提交文本格式、統一審核項目與標準的必要性。北京聯盟已在做此項工作，包括各類研究項目申請時需要提交的相關文件清單以及《倫理審查申請自查表(初始審查)》，說明聯盟以及成員單位、推動單位均意識到該問題是影響效率的重要因素。

實際工作中可看到諸多研究者在申請倫理審查時所提供的資料經常缺項，將這種“缺失性延誤”列入倫理審查的延誤就極不合理，但對于參加項目的組員單位有時是嚴重漏洞。曾有申辦者拿著組長單位(外省)倫理審查后的資料要求對該種上市藥物進行再評價，材料顯示不良反應率15%，但未提供(或是不提供)具體的不良反應內容。作為已經上市的藥品應該經過臨床試驗，是組長單位漏審或是不愿意提供？反復追要不能提供，項目只好擱置。有的申辦者僅僅拿著組長單位的“倫理批件”或附上“科研合作協議書”就要求批準參加臨床試驗，也有僅僅拿著“科研合作協議書”申請合作的項目。

《意見》[1]雖然源于效率提出不再重復審查，但并不是組員單位可以放棄責任。在實踐中[15]，首都醫科大學大興醫院對此類課題原則上也僅進行“形式性審查”(需資料完整)而不再進行“實質性審查”(即不再進行科學性審查與倫理學審查)；對倫理審查處理方式基本原則為備案制，但可以不批準備案申請，風險較高的項目必要時提交會議審查。有專家強調[8]，在多中心研究中各個研究機構作為法律責任的主體必須承擔研究帶來的風險與責任。所以，要審查項目在本機構的可行性(包括資質、能力、人員與設備條件)，在目前狀況下也需承擔跟蹤審查的職責；對組長單位提供的資料可以是簡化審查或預審委員獨立提出審查建議，以避免組長單位的重要遺漏，評估項目在本機構的適應性。為保證效率，北京聯盟對組員單位的審查時限提出了具體要求。《中國臨床研究能力提升與受試者保護高峰論壇(CCHRPP)臨床研究倫理協作審查共識》也提出了具體時限[16]。如此，無形中對組員單位又帶來新的壓力。

3 質量，是倫理審查的重點，必須重視

從聯盟首批15家成員單位主要由在京的國家醫學中心和國家臨床醫學研究中心等組成可以看到，這些單位在醫療質量、研究能力、倫理審查等方面的水平是業內比較公認的機構。能夠組成聯盟，提示15家單位之間的審查能力基本是相互認可的，倫理審查的質量也基本可以得到保證，也可以說具有一定的公信力。例如藥物、醫療器械臨床試驗項目，這些機構有大量的臨床試驗項目實施與管理經驗，也有較長期的倫理審查及跟蹤審查經驗，也有能力要求申辦者提供需要的資料。聯盟15家成員單位相互補充，形成統一要求，確實可以保障倫理審查質量。

統一文本格式，倫理委員會辦公室及審查委員在接收、備案審查組長單位的倫理批件及相關材料時不易漏項；統一審核項目，則不易出現重大失誤；統一評判標準，則對倫理審查質量提供保證。因此，各個方面均在期望聯盟首批15家成員單位及首任秘書單位盡快補齊各種“標準方案”，也包括進入第二批成員名單的33家在京醫療衛生機構以及后續申請的機構。

應該承認，目前國內不同機構的倫理審查質量參差不齊。從近幾年所接到的組長單位審查件，有的可以接收備案，有的需要反復提示補充材料，有的很難接受，這種延誤實質上是組長單位倫理審查質量的問題。表明要提高倫理審查效率，關鍵節點在質量。有調研顯示[17]，不接受組長單位倫理審查的單位占65.1%，其中超過80.0%的原因是無法評估組長單位的倫理審查質量。無質量的效率實際上是無用功，只有在保證質量的前提下才可能去提高效率。北京成立聯盟，表面上看多中心臨床研究不再重復審查，實質上是將優質資源充分利用、避免重復、相互促進、取長補短、共同提高，進而達到效率的提高。因此，為保證審查質量持續提高，作為聯盟成員，特別是具備主審資質的成員單位，在審查質量上要嚴格把關；而具有主審資質的機構在擔任組員單位時也應該進行一定的審查及提供建議；聯盟也應負起倫理審查能力培訓以及促進提高的責任。

4 示范，是倫理聯盟的責任，提高質量

聯盟首批15家成員單位是業內比較公認的機構，也擁有優質資源，相信這些機構在聯盟成立后的運作會更為嚴謹，特別是承擔組長單位的機構。一方面會不斷提高自身的水平、自我修正；另一方面也會得到聯盟內的組員單位的督導從而達到相互促進的目的，這必將進一步提高聯盟的倫理審查質量。

現有條件下，包括藥物、醫療器械在內的各種臨床研究靠一個或幾個機構往往是難以完成的，或者需要延長研究期限，這顯然達不到“提高效率”的目的，對創新產品而言時間就是生命，這也是“兩辦”發布《意見》[1]的重要因素。因此，目前多中心臨床研究納入的醫療機構可達幾十家，其中包括具備一定條件的基層醫療機構，以便短時間內收集到盡量多的資料。如前所述，不同醫療機構的倫理審查能力與質量是存在差距的，而倫理審查是必須經歷的。倫理審查已經是臨床試驗項目必備環節，國內外以及各級醫療管理部門、醫學試驗管理部門對此日益重視并有嚴格要求，且要求不斷地提升，而大多數醫療機構倫理審查質量的提升不可能一蹴而就。聯盟應該是解決途徑之一。可以設想，聯盟內優質機構作為組長單位進行了倫理審查的臨床試驗項目，其他機構的倫理審查部門不再審查項目內容，而僅僅對本機構內部的實施能力進行審查，既可以提高效率，又能保證質量。

不言而喻，所有的醫療機構均期望不斷進步、期望獲得各種提升機會，以提高機構的整體水平。參加由優質單位擔任組長引領的多中心臨床試驗，只要認真去做，不僅可以省時省力、高效保質，而且可以在參加多中心臨床試驗的同時通過資料學習、實際體驗，必然會提升本機構的臨床試驗能力與倫理審查水平。這可以起到“蝴蝶效應”的作用，惠及整個北京地區的醫療機構，對北京地區各個醫療機構臨床試驗能力與倫理審查水平的提升起到整體推動作用，甚至進一步擴大范疇。這既是北京地區各個醫療機構的期盼，也是聯盟的責任，應該也是行業管理部門推動成立“聯盟”的目的之一。

5 聯盟，是審查認可的結合，重在引領

倫理審查互認實際包含“審”與“認”兩方面。聯盟優質資源的普惠，對于管理部門、不同機構都是有益的：自身不會增添過多負擔，卻可獲得多個醫療機構跟從。從聯盟目前的組成看架構可以分為兩層：將可以承擔組長單位職責(具備主審資質)并獲得同水平機構相互認可、具備優質資源的機構作為引領層，一定范圍內“可審可認”；其他具有一定能力開展“多中心臨床試驗”的機構列為普及層，僅是作為“組員單位”加入聯盟，即“只認不審”。

加入聯盟即默認“組長單位、申辦者、組員單位”三者之間存在關聯，至少是在共同承擔的具體項目方面。作為組員單位，其責任(或者是義務)應該包括：①作為“研究分中心”接收“組長單位”遞交的“科研協議”；②默認聯盟優質機構作為組長單位所牽頭研究項目的倫理審查結果；③對本單位參與研究者的資質、能力以及設備技術等條件進行審查(這種審查屬于備案審查性質，認可他人決定、只審自己條件)；④組員單位按照聯盟的要求與文件格式開展倫理備案審查，遵循統一的工作規則、統一的審查頻次和審批時間；⑤組員單位也可以對組長單位提出相關建議與合理要求。作為組長單位，其責任(或者是義務)應該包括：①可以邀請組員單位參與倫理審查工作(雷同于獨立顧問性質的參與)；②組長單位要引領組員單位(特別是對于“只認不審”的機構)不斷提高倫理審查水平、盡快達到同質化；③要幫助組員單位通過學習、跟進、實例研習去自身提升，盡早進入“互認層面”；④組長單位也需要不斷提高本身的倫理審查水平，減少甚至避免重要遺漏，使審查項目具有權威性、可靠性、公信力。

為保證倫理審查的效率與質量，核心成員應該是聯盟內具有資質的主審單位。因此，無論設立聯盟的初衷或是聯盟的章程，最重要的執行者、引導者是主審單位，一方面要負責任的保證倫理審查質量與效率、起到領頭羊作用；另一方面也要能夠使其他組員單位真正可以接受審查結果、不再重復審查，達到確實的互認效果，不能讓組員單位對其審查結果難以接受，更不能讓組員單位自行選擇是否接受。

6 展望，要發揮聯盟的效用，不斷完善

北京聯盟的成立，不僅可以避免重復審查、提高效率、促進北京地區倫理審查質量整體提升，而且可以對其他地區以及行業倫理委員會的建立、區域倫理委員會的建設等提供示范。按照《北京市醫學倫理審查互認聯盟工作規則(2020年版)》，聯盟的主要任務為探索并逐步完善倫理審查互認機制，建立聯盟運行管理共識，依托多中心臨床研究項目開展倫理審查互認。聯盟成立僅僅是第一步，在運行中還需要根據所發現問題不斷的修正逐步達到完善，才能發揮更大效用。筆者認為，尚需在下述方面進行探討。

6.1 倫理工作者需要探討相關理論

在探討聯盟運行機制過程中倫理工作者也需負起責任與擔當，要進行相關的倫理理論方面的探討論證，以獲得相關法律法規、政策文件等方面的支持，進而制定出具體的“指南”。

6.2 需要探討聯盟主管或依托部門

倫理審查部門實際地位是處于“受試者”與“研究者”之間的第三方，保持其公正性十分重要。同理，聯盟的主管部門也需獲得各方面的對其 “公正性”的廣泛認可。

按照《北京市醫學倫理審查互認聯盟工作規則(2020年版)》，聯盟本著自愿、互信、共同發展的原則開展倫理審查互認，故而理論上聯盟各單位是平等的，因此，嚴格地講目前還是“松散聯盟”，只是約定，并無強制性約束機制。所以，需要有一個各單位共同認可的機構進行依托或管理以提供保障功能。有學者[13]分析了國內目前建立的8個區域倫理委員會，顯示建設單位大多是政府部門，依托單位大多是學會與醫療單位。

北京聯盟是在北京市衛健委倡議與指導下、由北京地區符合條件的醫療衛生機構發起組建的。政府部門指導是聯盟得以順利成立的關鍵，也符合國情，容易獲得較高的認可度。但若將聯盟的直接責任也落實到政府部門，則容易引起一些不利因素，如將政府部門陷于“具體事務性工作”而影響正常工作；一旦發生糾紛，盡管是公正的作出決定，也很難讓“申訴者”認為“公正”。原國家衛計委2016年頒布的《涉及人的生物醫學倫理審查辦法(11號令)》[18]第五條、第六條對國家、省級、縣級以上行政部門以及醫學倫理專家委員會賦予的職責是監督管理、問題研究、政策咨詢、培訓指導等。所以，政府部門作為“監督者”進行指導建設應該是較佳選擇。北京聯盟的特色是秘書單位推舉加輪換制度，而選擇秘書單位作為依托單位目前看來是較優方案。

6.3 需要探討初審后運行監管機制

聯盟初審后的運行機制、審查程序、監管機制需要探討，特別是跟蹤審查，這也是審查能力較低單位更欠缺、亟待提高的短板；建議在聯盟定義下探討一些約束機制，形成相互支持、提高能力的伙伴關系，使聯盟持續蓬勃發展。有學者指出[9],倫理委員會在審查中不應只是判斷受試者的風險受益比等因素，還應跳出微觀的審理框架，從宏觀上幫助研究者明確該試驗的具體倫理規范、倫理效應以及誰是倫理責任的承擔者。筆者建議，各機構倫理審查部門可以借鑒上述理念。

6.4 聯盟可探討聯合審查專家共享

現階段聯盟審查工作與互認可以是組長單位的一般項目的互認。隨著各個醫療機構倫理審查水平的提高，聯盟將來可以探討向聯合審查、專家共享方向邁進，可以由秘書單位組織對一些重大課題、高風險項目進行聯合審查，以彰顯權威性、公信性、可靠性。

多中心研究的倫理審查互認，在保證質量的前提下提高效率是重要的，而效率的提高，不僅僅是倫理審查機構，各個環節均需要努力。同時，也要考慮到國情而不能完全搬用國外的倫理審查模式。所以，北京聯盟的成立具有重要的引導作用，但是效果尚待在運行中進一步評價。