慢性心力衰竭患者HE4 水平變化與心腎功能的相關性分析

楚金申，湯金萍，曹俊達，王 路，鄧林鋒，王樂嫻，劉曉峰，陳雪禮

（九江市第一人民醫院檢驗科，江西 九江 332000）

據統計[1]，心衰的患病率為1.5%～2.0%，65 歲以上的人群患病率可達6%～10%，5 年死亡率約50%，嚴重威脅人民健康。目前已經有多種生物標記物用于評估、診斷和指導治療心衰，如腦利鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、N 末端B 型利鈉肽原（NTproBNP）、纖維原細胞生長因子23（fibroblast growth factor 23，FGF-23）[2]等。人類附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）是一種具有胰蛋白酶抑制劑活性的糖蛋白，血清中HE4 可以鑒別卵巢癌和婦科良性腫瘤，是早期診斷和復發監測卵巢癌的新型腫瘤標志物[3]。近年來研究表明HE4 在腎臟纖維化中成纖維細胞衍生過程充當媒介物，可以抑制基質蛋白酶活性，降低基質金屬蛋白酶降解1 型膠原的能力[4]，而這種纖維化過程是導致的心肌重塑的關鍵病理機制[5]。目前關于心力衰竭患者外周血HE4水平變化與腎功能的相關性研究較少，基于此，本研究探討心力衰竭患者外周血HE4 水平與心力衰竭患者心腎功能的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015 年1 月～2018 年5 月九江市第一人民醫院收治的CHF 患者53 例作為觀察組，納入標準：①符合中國心力衰竭診斷和治療指南；②心力衰竭病因為冠心病或者擴張型心肌病。排除標準：①患有急性心肌梗死史者；②合并嚴重肝功能損傷者；③合并惡性腫瘤者；其中男35 例，女18例，年齡42～83 歲，平均年齡（63.45±9.53）歲；美國腎臟基金會（K/DOQI）標準：腎小球濾過率（GFR）正常者[GFR≥90 ml/（min·1.73 m2）]18 例、GFR 輕度下降者[60 ml/（min·1.73 m2）≤GFR＜90 ml/（min·1.73 m2）]23 例、GFR 中度下降者 [30 ml/（min·1.73 m2）≤GFR＜60 ml/（min·1.73 m2）]12 例；美國心臟協會（NYHA）心功能分級：Ⅰ/Ⅱ級24 例，Ⅲ級19 例，Ⅳ級10 例。另選同期健康體檢者50 名作為對照組，男29 例，女21 例，年齡36～79 歲，平均年齡（60.82±10.23）歲。兩組性別、年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者均行超聲心動圖檢查、左室射血分數（LVEF）測定及實驗室檢查。采用ELISA 檢測HE4 水平；采用羅氏Cobas 6000 自動生化免疫分析儀測定NT-proBNP、cTnT 指標；采用我國學者簡化的MDRD 公式計算eGFR，公式如下：eGFR=175×{[血清肌酐(μmol/L)/88.4]-1.234}×年齡-0.179×（0.79女性）。

1.3 統計學方法 采用SPSS 25.0 統計學軟件進行數據處理，計量資料以（）表示，符合正態分布時采用獨立樣本t檢驗，不符合正態分布時采用非參數檢驗，多種亞組間采用單因素方差分析；計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。采用Spearman 相關性分析HE4 與NYHA、GFR、NT-BNP、cTnT、LVEF 的關系，以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床指標比較 觀察組LVEF、NT-BNP、cTnT、HE4 均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 觀察組不同心功能分級CHF 患者臨床指標比較不同心功能分級間LVEF、NT-BNP、cTnT、HE4 比較，差異有統計學意義（P＜0.05），且CHF 患者外周血中HE4、NT-BNP、cTnT 隨著心功能的下降而升高，LVEF 隨著心功能的下降而減小，見表2。

2.3 觀察組不同腎損傷CHF 患者臨床指標比較 不同腎損傷CHF 患者NT-BNP、cTnT、HE4 比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；不同腎損傷CHF 患者LVEF 比較，差異無統計學意義（P＞0.05），其中HE4、cTnT 隨著GFR 下降而升高，但GFR 正常者與GFR 輕度下降者NT-BNP 水平無差異，見表3。

2.4 HE4 與NYHA、GFR、NT-BNP、cTnT、LVEF 間的相關性分析 Spearman 相關性分析顯示，HE4 與NYHA、NT-BNP、cTnT 呈正相關（r=0.341、0.381、0.438，P＜0.05），與GFR 呈負相關（r=-0.221，P＜0.05），而與LVEF 無相關性（r=-0.167，P＞0.05），見圖1。

表1 兩組臨床指標比較（）

表1 兩組臨床指標比較（）

表2 觀察組不同心功能分級CHF 患者臨床指標比較（）

表2 觀察組不同心功能分級CHF 患者臨床指標比較（）

注：與Ⅰ/Ⅱ級者比較，aP＜0.05；與Ⅲ級者比較，bP＜0.05

表3 不同腎損傷CHF 患者臨床指標比較（）

表3 不同腎損傷CHF 患者臨床指標比較（）

注：與GFR 正常者比較，cP＜0.05；與GFR 輕度下降者比較，dP＜0.05

圖1 HE4 與NYHA、GFR、NT-BNP、cTnT、LVEF 間的相關性分析

3 討論

心臟和腎臟功能有共同的發病機制與病因，慢性的心臟功能障礙可能會導致腎臟功能的慢性損害[6，7]。腎功能的下降也會引起左室重構，其是發生心力衰竭和心力衰竭患者預后不良的危險因素[8]。因此，監測CHF 患者心腎功能變化對于評估病情具有重要作用。

本研究結果顯示，觀察組LVEF、NT-BNP、cTnT、HE4 均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。不同心功能分級間LVEF、NT-BNP、cTnT、HE4 比較，差異有統計學意義（P＜0.05），其中CHF患者外周血中HE4、NT-BNP、cTnT 隨著心功能的下降而升高，LVEF 隨著心功能的下降而減小，且HE4與NYHA 心功能分級呈正相關（P＜0.05），與Piek A等[9]研究結果一致，提示HE4 可能參與了心肌纖維化的過程，其機制可能為HE4 具有胰蛋白酶抑制劑活性，可以抑制多種蛋白酶（基質蛋白酶和絲氨酸激酶等）活性，尤其可降解Ⅰ型膠原蛋白的活性[4]，而Ⅰ型膠原蛋白膠原蛋白是心肌纖維化中主要的細胞外基質，可以與成纖維細胞互相作用，進而加重心肌纖維化進程[10]。劉琳等[11]研究表明，HE4＞8.6 ng/ml 的患者心力衰竭再入院和死亡的風險比HE4＜8.6 ng/ml的患者高8.74 倍，提示HE4 可用于評價心力衰竭患者的預后。此外，本研究采用GFR 評價CHF 患者腎功能，結果發現不同腎損傷CHF 患者NT-BNP、cTnT、HE4 比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；不同腎損傷CHF 患者LVEF 比較，差異無統計學意義（P＞0.05），其中HE4、cTnT 隨著GFR 下降而升高，但GFR 正常者與GFR 輕度下降者NT-BNP 水平無差異；相關性分析顯示，HE4 與eGFR 呈負相關（P＜0.05），與楊曉霞等[12]研究一致，該結果也顯示血清HE4 與慢性腎臟病（CKD）患者eGFR 呈負相關，且是CKD 獨立的預后因子。

綜上所述，血清HE4 水平可以較好的反映CHF患者心腎功能的變化，可為CHF 患者病情評估提供參考依據。