靈芝三萜化合物的制備與藥理活性研究進展

亓小妮 謝苗 吳楊洋 張鑫 杜秀菊

摘要 靈芝（Ganoderma lucidum）具有廣泛的藥理活性，靈芝三萜（G.lucidum triterpenes，GLTs）是靈芝中重要的活性成分之一，具有抗腫瘤、保肝護肝和增強免疫等生理功能，目前已經成為評價靈芝產品質量的重要指標之一。在參考最新研究的基礎上，對靈芝三萜化合物的提取、分離純化、檢測方法以及藥理活性等方面的研究進展進行了綜述，旨在為靈芝三萜類化合物的進一步研究提供借鑒和參考，并更好地促進靈芝三萜類化合物資源的合理開發和利用。

關鍵詞 靈芝;三萜類化合物;提取方法;分離純化;質量控制;藥理活性

中圖分類號 R284.1文獻標識碼 A

文章編號 0517-6611（2021）05-0038-05

doi：10.3969/j.issn.0517-6611.2021.05.010

開放科學（資源服務）標識碼（OSID）：

Research Progress on Preparation and Pharmacological Activities of Ganoderma lucidum Triterpenes

QI Xiao-ni，XIE Miao，WU Yang-yang et al

（College of Life Sciences，Liaocheng University，Liaocheng，Shandong 252000）

Abstract Ganoderma lucidum has a wide range of pharmacological activities.G.lucidum triterpenes （GLTs） is a kind of important medicinal active ingredients，which has become one of the important indexes to evaluate the quality of G.lucidum，for it has lots of biological functions，such as anti-tumor，liver protection and so on.In this paper，with reference to the latest literature，research progress in the extraction，purification，detection and pharmacological activities of GLTs was reviewed，aiming to provide references for further research on GLTs，so as to better promote the rational development and utilization of G.lucidum triterpenes.

Key words Ganoderma lucidum;Triterpenes;Extraction process;Separation and purification;Quality control;Pharmacological activities

靈芝（Ganoderma lucidum），又名瑞草、神芝，隸屬于多孔菌目（Polyporales）、靈芝科（Ganodermataceae）、靈芝屬（Ganoderma），其味甘、性溫，具有扶正固本、健脾補腎、保肝護肝和鎮靜安神等功效。臨床上常用于慢性支氣管炎、冠心病等癥的治療以及癌癥化療之后的輔助治療[1]。現代研究表明，靈芝含有三萜類、多糖、氨基酸和生物堿等多種活性成分[2-3]，其中三萜類化合物是重要的活性組分之一，具有抗腫瘤、保肝護肝、降血脂和抗病毒等多種藥理功效，具有廣泛的開發前景。

研究表明，靈芝三萜類化合物種類多、化學結構復雜。目前發現的主要是由異戊二烯單位構成的羊毛甾烷型（圖1）。從靈芝中分離到的三萜類化合物目前有300多種[4]。按照碳原子數目不同，可分為C 30、C 24和C 27三大類;按照側鏈和官能團不同，可分為靈芝酸類、靈芝醇類、靈芝醛類、和靈芝內酯類等，以前兩類（靈芝酸類和靈芝醇類）為主[5-6]。靈芝三萜類化合物大多脂溶性較高，難溶于水，相對分子質量一般在400～600 Da[7]。

筆者對近年來靈芝三萜化合物的研究進展進行了總結和提煉，主要包括提取、分離純化、質量檢測與監控等方面，并針對現狀進行了分析和展望，旨在為靈芝三萜類化合物的進一步研究提供借鑒和參考。

1 靈芝三萜的提取

靈芝三萜化合物的提取主要是基于目標產物的溶解度、吸附力、蒸汽壓、超聲空化作用和酶解作用等不同進行的，目前提取方法主要包括傳統提取法[8-9]、超聲提取法[10-12]、超臨界萃取法[13-15]、微波提取法[16-17]和酶提取法[18-19]這5種（表1）。

1.1 傳統提取方法

因為三萜類化合物易溶于有機溶劑，不易溶于水，傳統提取法采用的溶劑大多為乙醇和氯仿，由于氯仿有毒，所以最常用為乙醇。鄭士彬等[8]采用響應面法對靈芝三萜的提取工藝進行了優化，最佳條件為乙醇體積濃度73%、溫度76 ℃、時間120 min、液料比16∶1，在此條件下的提取得率為6.91 mg/g。Ruan等[9]通過響應面法設計優化靈芝三萜的提取條件，其中參比三萜類靈芝酸H的產率從0.88 mg/g增加到2.09 mg/g。傳統提取法提取相對更加簡單，適合大量提取，但消耗溶劑較多，費用高。

1.2 超聲波提取法

超聲波是一種在傳統提取法基礎上的最常用的輔助技術，其原理是利用超聲使細胞受到空泡沖擊波的破壞，促進了傳質，有利于溶質的溶出，與傳統提取法相比較，作用時間短，溶劑用量少，節約能源。胡瓊方等[10]采用超聲波輔助法，以乙醇作為提取溶劑，獲得靈芝三萜的最佳提取工藝為液料比42 mL/g，超聲功率210 W，超聲溫度43 ℃，超聲時間17 min，在此條件下的提取得率為0.61 mg/g。Zhang等[11]將RSM設計方法用于靈芝三萜超聲輔助提取的優化，提取率為（7.338±0.150） mg/g。Oludemi等[12]對傳統提取和超聲輔助提取進行了比較，研究表明使用超聲輔助可以顯著提高三萜類化合物的得率，傳統提取和超聲輔助提取的得率分別為（285.7±31.2）、（435.6±21.1） mg/g。

1.3 超臨界提取法 超臨界提取技術是一種將超臨界流體作為萃取劑，把一種成分從混合基質中分離出來的技術。二氧化碳（CO 2）是最常用的超臨界流體，所以又稱為超臨界CO 2流體提取法。其原理是在臨界點時，溫度和壓力微小的變化可導致溶解度發生極大突變，因此超臨界CO 2流體提取法具有更大的優勢。華正根等[13]采用此法提取靈芝三萜，并與采用傳統乙醇回流提取法進行了同步比較，研究表明高壓超臨界CO 2 提取的靈芝三萜得率（1.35%）明顯高于后者（0.92%）。Li等[14]采用高壓超臨界CO 2法，從100 g破壁孢子粉中提取540.1 mg靈芝三萜。

1.4 微波提取法

采用微波輔助可促進水分蒸發，壓力增大，使細胞破裂促進細胞內容物釋放。微波輔助提取法所需時間最短，三萜產率最高，大大節省了提取時間，提高了工作效率。盧彥芳等[16]設計微波連續抽提的方法，并與其他傳統提取方法進行比較，發現微波連續抽提和常規的微波提取分別需要14.5、10.0 min即可達到靈芝三萜類成分的最大提取量，而其他非微波提取的常規方法則需要幾十分鐘甚至上百分鐘，且微波連續抽提所得產物的純度遠遠高于其他方法。Chen等[17]采用微波輔助提取靈芝總三萜，并與傳統提取法（得率為2.58%）、加熱回流提取法（得率為2.22%）、超臨界CO 2提取法（得率為1.52%）和超聲輔助提取法（得率為1.72%）進行對比，表明微波輔助的提取得率最高（511%）。

1.5 酶提取法

酶反應破壞細胞壁的致密構造，減小傳質屏障有效成分的溶出。酶輔助提取法相對于其他方法，提取條件更加溫和，對環境無污染、提取效率高。劉曉艷等[18]采用酶輔助提取法，在最優提取條件下，三萜提取得率為099%。丁霄霄等[19]研究采用纖維素酶、半纖維素酶、木瓜蛋白酶等復合酶對靈芝三萜的工藝條件進行了優化，在最佳酶解提取工藝條件下，靈芝總三萜的提取得率為（1.29±004）%。但此法成本高，酶易失活。

綜上所述，以上提取方法中，每種方法各有優劣，無論哪種方法都沒有絕對的優勢。超臨界提取法能提高目標產物的溶解能力和提取得率，但設備要求較高。傳統提取法，提取相對更加簡單，適合大量提取，所以仍然是目前規模化、產業化提取的主要方式，但因為此法溶劑消耗較大，費用較高，一些輔助技術（超聲輔助、微波輔助和微波輔助）提取法作為在傳統提取方法之上的一種輔助技術，大大縮短了提取時間，提高了工作效率和提取得率。超聲和微波設備的研究和酶制備技術的發展，將會使超聲提取、微波提取和酶提取方法日益普及化和規模化。

2 靈芝三萜的分離純化

隨著蛋白質和多糖類等大分子分離純化技術的不斷完善，靈芝三萜類化合物的分離純化工藝也在不斷創新和發展。目前靈芝三萜類化合物的分離純化有多種途徑，可以歸納為3種途徑（圖2）。

2.1 “乙醇粗提+系統溶劑法+色譜法”途徑

這是目前最主要的一種途徑，即對已經制備的粗提乙醇浸膏在系統溶劑法提取分離的基礎上，再通過一種或多種層析法，有時還要利用結晶等技術達到最終分離純化的效果（圖2中路線1）。Feng等[20]用石油醚萃取乙醇提取物，通過再循環高速逆流色譜純化萃取樣品，分離得到靈芝酸S、靈芝酸T和靈芝酸 B，從300 mg粗制樣品中分離出16.4 mg純度為90.4%的靈芝B，采用再循環高速逆流色譜的循環洗脫模式，得到純度分別為97.8%和83.0%的25.7 mg靈芝酸T和3.7 mg靈芝酸S。Zhang等[21]用乙酸乙酯對靈芝的乙醇提取物進行萃取。所得浸膏先后由硅膠柱和Sephadex LH-20凝膠柱富集純化，最終將所得各組分經制備性HPLC進行色譜分離，得到19種三萜類化合物。

2.2 “乙醇粗提+色譜法”途徑

先通過乙醇提取得到粗提乙醇浸膏，然后再選擇合適的色譜方法得到純品（圖2中路線2）。如張春杰[22]依次應用硅膠柱色譜、葡聚糖凝膠色譜及高效液相色譜（HPLC）等色譜技術，并結合結晶與重結晶等分離手段，對南方靈芝子實體的次生代謝產物進行分離純化，并從其乙醇提取物中分離到18個化合物。

2.3 “乙醇粗提+系統溶劑法”途徑

經系列溶劑法萃取后，有時候也可以得到三萜類化合物的單品[23]（圖2中路線3）。經此途徑分離得到的純品大多為游離的三萜、三萜皂苷類及其混合物，但得到單品的機會不多。如馮娜等[24]用95%乙醇提取所收集的富含三萜類化合物的菌絲體，然后依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯和正丁醇萃取。從氯仿部分（抗腫瘤細胞增殖活性較好）中分離得到4個化合物，并測定各化合物的抗腫瘤活性。

由此可見，由第1、第2條途徑得到的化合物通常純度較高，這對后期其結構及其藥理活性的研究有利。第3條途徑得到的大多為三萜類化合物的混合物，不利于對靈芝三萜類單體的結構鑒定、構效關系及作用機制的研究，但可以從應用開發角度研究其藥理功效。

3 靈芝三萜類化合物的檢測與質量控制

靈芝三萜具有廣泛的藥理活性，其含量高低已經作為靈芝產品品質優劣的重要指標之一。因此，建立一個精確、便捷、高靈敏度的檢測方法對于靈芝質量的監控顯得尤為重要。目前，常用的檢測方法主要有2種：化學比色法和高效液相色譜法（high performance liquid chromatography，HPLC）。

化學比色法可用于三萜化合物的定性測定，而不適宜用于精確的定量檢測。由于所用的標準品齊墩果酸（或熊果酸）與靈芝三萜成分和結構存在很大差異，并且麥角甾醇和油酸等物質會干擾真實數據的獲得，因此，往往導致化學比色法測定結果存在比較大的誤差[25]。

相比于化學比色法，HPLC是一種比較精確的三萜含量的測定方法，具有快速、簡便、靈敏、分離度好等特點，不受靈芝中干擾物質的影響，目前廣泛用于靈芝三萜類化合物的檢測與含量測定。由于標準品難獲取，因此欲建立一種以三萜類化合物來控制靈芝質量的HPLC指紋圖譜法存在很大困難[26-27]。目前，利用HPLC方法進行靈芝三萜類化合物含量檢測雖有了一些研究，但還不夠理想，一是HPLC分離效果不好，純化出的標準品種類太少;二是建立的HPLC標準指紋圖譜法還不夠完善，所測的三萜成分種類還非常有限;另外，目前建立的HPLC指紋圖譜法主要針對靈芝子實體三萜，針對靈芝發酵菌絲體三萜成分的檢測方法鮮見報道，因此針對不同來源構建多種快速精確的三萜檢測方法尤為重要。

4 靈芝三萜的藥理活性

4.1 抗腫瘤

靈芝三萜具有較廣泛的抗腫瘤活性，現已有研究報道了靈芝酸在前列腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、腦膜瘤治療中的作用，目前該化合物正在進行淋巴瘤治療的臨床前試驗[28-30]。三萜通過下調細胞周期蛋白D1在G1期誘導細胞周期阻滯，在G2期通過抑制蛋白激酶C活性誘導細胞周期阻滯，并通過激活半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶級聯，通過線粒體依賴通路促進癌細胞凋亡[31]。Feng等[32]發現通過抑制Wnt共受體LRP6的磷酸化來阻斷Wnt/β-連環蛋白信號傳導。在人（MDA-MB-231）和小鼠（4T1）乳腺癌細胞系中，靈芝顯著降低LRP6的磷酸化并抑制Wnt3a激活的Wnt靶基因Axin2表達。靈芝的施用抑制了Wnt誘導的乳腺癌細胞的過度增殖和MDA-MB-231細胞遷移。研究結果證明，靈芝通過抑制Wnt/β-連環蛋白信號抑制乳腺癌細胞的生長和遷移，表明靈芝三萜可能是乳腺癌的潛在天然抑制劑。

4.2 保肝護肝

Peng等[33]研究報道了靈芝三萜類化合物4具有顯著抑制由HSC-T6誘導的TGF-β的增殖活性，研究表明其具有抗肝纖維化作用。在一項以42名健康受試者為研究對象的研究中，Chiu等[34]證實了靈芝的抗氧化和保肝作用。Liu等[35]從茶病靈芝中提取分離的三萜類成分中有6類在細胞學試驗中表現出了護肝作用，防止HL-7702細胞被DL-半乳糖胺誘導而產生細胞損傷。

4.3 抑制血管緊張素轉化酶（ACE）

Rajasekaran等[36]報道稱靈芝提取物在抗癌藥物阿霉素誘導的心臟毒性試驗中發揮了重要作用，其通過降低自由基的產生或通過提高谷胱甘肽含量和不同的抗氧化酶水平清除自由基。Daskaya等[37]研究說明靈芝酸F具有抑制血管緊張素轉化酶ACE的作用。目前，合成血管緊張素轉化酶抑制劑已廣泛應用于臨床高血壓的防治。由于與合成藥物有關的副作用和毒性，食品科學家和藥物研究人員尋求天然藥物資源，因此，基于靈芝酸F具有較高的血管緊張素自吸能力，迫切需要進一步深入的臨床研究和產品開發。

4.4 抗炎作用 靈芝三萜通過抑制多種炎癥介質的產生而介導細胞周期阻滯，可以作為一種抗炎、抗增殖的藥物使用[38]。Hasnat等[39]通過免疫熒光法發現，靈芝三萜可抑制結腸炎小鼠的NF-kB通路;而通過免疫組織化學著色法發現了COX-2和IL-1β的表達，最后的動物學實驗表明，這類靈芝的三萜類提取物可以顯著緩解結腸炎小鼠的病情。Jiao等[40]發現，從靈芝中提取的羊毛甾烷三萜類化合物對LPS激活的BV-2小膠質細胞表現出顯著的抗炎活性，同時有大量證據表明促炎介質（如NO）和小膠質細胞中神經炎癥反應的進一步抑制可以減輕這些神經退行性疾病如帕金森氏癥和阿爾茨海默病的嚴重程度或延緩其進展。

4.5 抗艾滋病毒

艾滋病毒是一種高度傳染性的病毒，能導致后天免疫機能喪失，影響著全世界數百萬人[41]。研究表明，靈芝具有抗HIV-1蛋白酶活性，可作為一種有效的抗HIV藥物。從靈芝子實體中分離出的靈芝酸O和靈芝酸內酯，能抑制小牛DNA聚合酶-α、大鼠DNA聚合酶-β、HIV-1逆轉錄酶和其他化合物的活性;靈芝醇F和靈芝甘露醇對HIV-1有較強的抑制作用;靈芝酸B和靈芝醇B對HIV-1蛋白酶也有較強的抑制作用。其他靈芝三萜：靈芝酸C1、靈芝酸β、靈芝酸H和靈芝醇A對HIV-1蛋白酶的抑制作用較弱[42-43]。

4.6 其他 除上文所述的活性外，靈芝三萜的神經保護[44]、抑制α-葡萄糖苷酶[45]、抗瘧原蟲[46]、降血糖[47]和抗氧化[48]等作用也是現在研究的熱點。

5 問題與展望

靈芝作為一種著名的食藥兼用真菌，其藥理活性早在《神農本草經》中就有記載，在遠東地區的民間醫學中也有著悠久的使用傳統。隨著現代科學技術的發展和對靈芝資源的不斷研究與開發，其蘊含的價值將會越來越大。

目前對于靈芝三萜的研究還存在以下問題：第一，從開發功能食品和醫藥保健品來說，目前提取純化工藝的優化大多是以提取得率的高低作為判斷依據，很少以生物活性追蹤作為進一步篩選依據的;第二，靈芝栽培規模和需求量不斷增加，而目前建立的HPLC指紋圖譜法對三萜類成分的分離度不高，所能檢測的三萜種類太少，不利于靈芝活性成分的快速檢測和質量控制;第三，目前雖然針對靈芝三萜類藥理活性的文獻報道很多，但試驗樣品大多為粗品，由于靈芝栽培環境、原料、品種等諸多因素影響，三萜類成分差異較大，質量不穩定，藥理活性重現性不好，構效關系不清晰，作用機制不明確;第四，提取得率太低，純化效果不理想，針對三萜單體藥理學、藥效學和毒理學等方面的深入研究難以展開。

為了更好地開發靈芝資源，深化三萜類化合物的研究，需要從以下幾個方面著手：首先，三萜類化合物的提取優化和分離純化工作應以生物活性作為追蹤依據;其次，進一步加強優化提取分離流程，提高靈芝三萜類化合物高活性單品的提取率，加強三萜類單體的化學結構鑒定，豐富三萜類化合物的標品種類;再次，繼續優化HPLC指紋圖譜方法，加強質量控制;最后，加強三萜類單體成分的化學合成和衍生化，加強三萜化合物的藥理學、藥效學和毒理學研究，闡明構效關系，明確作用機制。

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