中西醫對宮腔粘連的研究概況

鄧麗慧，孫晶

1.遼寧中醫藥大學，遼寧 沈陽 110847；2.遼寧中醫藥大學附屬醫院，遼寧 沈陽 110032

宮腔粘連（intrauterine adhesion，IUA）由多種因素引起，常見原因有頻繁的宮腔操作、電灼傷等，對子宮內膜基底層造成嚴重損傷，從而導致子宮腔部分或完全性阻塞，主要臨床表現為月經量減少、閉經、痛經、復發性流產及不孕等［1］。調查研究發現［2］，平均5.1%的繼發性閉經患者及4.8%的不孕癥患者患有IUA，并且流產后刮宮的IUA發病率高達37.6%。目前，宮腔鏡下宮腔粘連分離術是IUA診斷及治療的首選方式，但術后仍有較高復發率，可達3.1%～33.6%，中度、重度宮腔粘連比例為20%～62.5%。本文從IUA的發病機制、中西醫結合治療及術后預防三個角度進行討論，具體內容如下。

1 西醫研究現狀

1.1 宮腔粘連分子機制的認識目前，國內外學者認為IUA的發生與導致子宮內膜纖維化的多種細胞因子異常表達有關。根據自身作用不同可以將這些細胞因子分為兩類，第1類可促進內膜纖維化形成的細胞因子，例如轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）、血小板源性生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）、胰島素樣生長因子（insulin like growth factor，IGF）及血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等；第2類為可影響子宮內膜修復的細胞因子，例如尿激酶型纖溶酶原激活劑（urokinase type plasminogen activator，uPA）、纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）、基質金屬蛋白酶（matrix metalloprotein，MMP）-9、雌激素受體（estrogen receptor，ER）等。

1.1.1 促進纖維形成的細胞因子 子宮內膜基底層受損后，細胞和血管遭到破壞，子宮內膜修復障礙，局部缺血缺氧可引起促進纖維生長細胞因子大量分泌，繼而造成細胞外基質（extracellular matrix，ECM）異常沉積，最終形成IUA。研究表明，患者子宮內膜中TGF-β1、CTGF及IGF-1等因子增多均會加重IUA［3-4］。其中，TGF-β1被認為是最重要的纖維生成因子［5］。TGF-β1是促進細胞生長及分化的調節因子，通過激活信號通路以促進膠原蛋白和纖維蛋白轉錄，進一步加快ECM積聚，造成組織結構重建，最終發展為IUA。有學者在研究中發現，IUA患者子宮內膜存在大面積纖維化改變，TGF-β1處于高表達狀態［6］。另有研究表明，雌激素過高時會相應刺激TGF-β1表達量升高，從而增加宮腔粘連的發生率［7-8］。

1.1.2 影響子宮內膜修復的細胞因子 子宮內膜損傷后地修復依賴于受損組織纖維蛋白溶解系統正常運行，若出現子宮內膜修復障礙則會發生纖維化病變從而導致IUA。該溶解系統的平衡依靠纖維滲出和纖維溶解的聯合作用，纖溶酶原激活物（plasminogen activator，PA）的活性在其中起決定作用。PA包括尿激酶纖溶酶原激活劑（urokinase plasminogen aetivator，uPA）及組織型纖溶酶原激活劑（tissue plasminogen aetivator，tPA），其中uPA可使細胞表面纖溶酶原失活，轉化成纖溶酶以減少纖維蛋白的生成，同時提高ECM降解率。PAI-1作為纖溶酶原激活物抑制劑，主要作用于uPA。有研究表明，PAI-1參與了多種纖維化疾病的形成，如骨髓纖維化、心肌纖維化、肺纖維化等［9］。孫聰聰等［10］研究發現，uPA的表達位隨宮腔粘連加重而逐漸減少，同時PAI-1的表達呈升高趨勢。

MMP-9可水解ECM中的膠原蛋白，使ECM沉積減少，改善子宮內膜纖維化。研究發現［11］，病理條件下TGF-β1會促進合成PAI-1及抑制MMP-9的表達和活性，抑制基質降解，最終導致內膜纖維化形成［11］。

ER是一種蛋白分子，當子宮內膜基底層受損時，機體通過ER與雌激素結合，促進細胞內DNA和蛋白質的合成，加速子宮內膜上皮細胞再生，達到子宮內膜修復目的。若ER表達能力下降，雌激素與受體結合度降低，造成子宮內膜上皮細胞再生障礙，子宮內膜修復受阻［12］。趙淑芬等［13］發現，中度、重度IUA患者中存在ER表達高于正常狀態的情況。推測出現該情況的原因是子宮內膜受損后，干細胞被激活，ER應激性增多。雌激素無法通過受損的內膜動脈血管進入子宮內膜內部與ER結合，最終形成IUA。

1.2 宮腔粘連的治療目前，手術是治療IUA的首選，具體分為兩種：一是機械性手術；二是能源性手術。機械性手術包括盲視分離和直視分離，通過使用宮頸擴張棒、探針等器械進行的盲視分離具有發生子宮穿孔的風險，而宮腔鏡直視下微型剪刀分離則可避免內膜過度損傷，但是出血不易控制。隨著手術器械的發展，目前使用的HEOS宮腔鏡是一種新型的冷切割操作技術，采用平行視野系統擴大操作空間，靈活放置并使用3 mm硬性手術剪進行分離［14］。能源性手術的優勢在于術中使用不同形狀電極，分離局部粘連同時可有效控制出血，但電極溫度過高時，極易造成子宮內膜再次損傷［15］。

1.3 西醫對宮腔粘連分離術后再粘連的預防

1.3.1 物理屏障支持法 物理屏障支持法包括置入宮內節育器、球囊導尿管等。這些操作均能在一定程度上擴大宮腔面積，從而在創口表面形成空間屏障，減少再粘連的形成。但上述操作均不同程度的感染。研究發現［16］，物阻屏障支持法聯合雌孕激素序貫或生物制劑療效更好。

1.3.2 生物屏障隔離法 為了預防術后再次出現宮腔粘連，臨床多應用透明質酸鈉凝膠及醫用幾丁糖，二者可附著在子宮內膜創面上，加快其再生修復。然而，李國愛等［17］研究發現，透明質酸鈉容易經宮頸口外溢，減少了作用時間并降低療效。醫用幾丁糖的優勢在于能夠與機體更好融合，減少排斥反應，為細胞組織修復創造良好條件。研究證明［18］，將生物制劑與宮內節育器或者宮腔球囊聯合使用可形成物理和生物雙重屏障，臨床療效更佳。

1.3.3 促子宮內膜再生修復法 宮腔鏡下宮腔粘連分離術后常規應用雌激素進行子宮內膜修復，雌激素可以促進腺體和間質再生，進一步修復子宮內膜血管，完成整個修復過程。孫月榮發現［19］，與單純使用雌激素相比，雌孕激素序貫療法的安全性及有效率更高。這是由于該療法中雌激素能夠促進內膜間質細胞分裂，使受損內膜上皮化，加快再生修復，同時孕激素可刺激宮頸細胞分泌少且黏稠的宮頸黏液，從而阻擋細菌，減少宮腔感染機會。

臨床中亦可見采用羊膜聯合物理屏障治療，羊膜由滋養細胞分化而成，排異反應較低，具有干細胞增殖分化的功能，加快子宮內膜修復。

1.3.4 細胞移植——干細胞治療 國內外研究報道，干細胞具有多向分化潛能，可自我更新，修復子宮內膜受損細胞，減少宮腔粘連［20］。干細胞可分為胚胎干細胞和成體干細胞兩種類型。胚胎干細胞有悖于倫理并具有致癌風險，人工合成的誘導性多能干細胞仍無法規避致癌風險。目前，臨床多使用來源于骨髓、外周血、臍帶的成體干細胞進行治療。但是，干細胞治療方式仍存在較多爭議，需要更多的臨床試驗數據進行佐證。

2 中醫研究現狀

2.1 病因病機宮腔粘連屬中醫學“月經過少”“閉經”等范疇?！端貑?· 繆刺論》載有：“人有墮墜，惡血留內。”認為本病由瘀血引起?！督饏T要略·婦人雜病脈證并治》中概述“因虛、積冷、結氣”可導致月經過少。晉代醫家王叔和提出“亡其津液”則月經稀少。明代醫家王肯堂強調“經水濕少，為虛為濕”?！蛾愃剽謰D科補解·調經門》總結“痰滯、津傷、腎虛”則閉經?？偠灾?，歷代醫學家對于此病的認知重在“虛”“滯”。

腎-天癸-沖任-胞宮的作用決定了月經的發生、發展，而宮腔操作直接損傷沖任二脈及胞宮，導致功能失調而發生本病。王莉等［21］認為，宮腔粘連是腎虛血瘀互為影響的結果，一方面宮腔操作致腎中精氣受損；另一方面術后血液排出不凈，留而作瘀。氣能行血，腎氣虛則推動無力，氣滯則血瘀，血瘀日久亦可耗傷精氣。姚志韜等［22］認為，金刃損傷胞宮，耗傷氣血，邪氣乘虛而入，與血搏結成瘀，從而造成瘀毒阻滯。

2.2 中醫對宮腔粘連分離術后再粘連的預防

2.2.1 辨證治療 中醫治療宮腔粘連從整體觀念出發，以臟腑辨證為要點，在臨床治療中效果明顯。李麗蕓教授治療IUA療效較好，診療思路為：腎精不足者用河車種玉丸加減以滋補腎陰；脾腎陽虛者用雙芪湯加減以溫補脾腎；肝腎陰虛者用小營煎或一陰煎加減以滋補肝腎；肝郁氣結者用逍遙散加減以疏肝理氣；脾虛夾痰者方用蒼附導痰丸加減以健脾化濕［23］。張曉甦教授認為，本病以腎虛、血瘀、濕熱為主要病因，其中腎虛為本。根據其多年臨床經驗，運用其自擬消積活血方，活血化瘀、清熱利濕之余，又可補氣健脾，緩消粘連，臨床取得顯著療效［24］。

2.2.2 分期治療 月經的行止有其周期性變化，應期用藥，因勢利導，可有效促進月經的恢復。胡小芳等主張術前月經初期服用活血化瘀藥物，術后治療以清熱解毒、活血化瘀為主，術后1周繼續服用補腎養血、活血調經的藥物［25］。戴婷等［26］按照月經周期論治，在行經期服用逍遙散加減；經前期用自擬健脾益腎活血湯加減以助血下行；經后期用自擬補腎益血湯加減來滋補陰血，連續治療3個月收效良好。

2.2.3 中西醫結合治療 中西醫結合治療宮腔粘連，可充分發揮中西醫治療中各自的優勢，避免不良反應的發生。湯鍶鍶等［27］通過向宮腔內灌注補腎活血方及丹參注射液，可有效改善子宮內膜血流，降低宮腔粘連程度。陳冬蘭［28］選取130例由宮腔粘連而導致月經過少的患者，對照組單用補佳樂，觀察組在對照組基礎上加用補腎化瘀方，可明顯改善局部血液循環，減少宮腔粘連，治療后有效率為96.92%，高于對照組84.62%。劉麗文［29］通過隨機對照實驗觀察發現，雌孕激素序貫療法聯合中藥治療較單純西醫治療效果顯著，有效率高達88%。

3 結語

目前，宮腔粘連發病機制尚不明確，治療方法暫不統一。西醫認為纖溶系統失衡、內膜修復機制受到抑制、各種因子的釋放加速了組織纖維化等原因均可引發宮腔粘連。中醫認為，宮腔粘連的病機在于虛和瘀，常虛實夾雜，出現沖任血?？仗?，邪氣乘虛而入，與血搏結而成瘀。研究表明，中西醫結合治療的效果明顯優于單一療法治療。今后，應進一步深入研究中醫藥治療本病的作用機制，為中西醫結合治療宮腔粘連及預防宮腔粘連分離術后再粘連提供更多依據。