《太平圣惠方》治療膿毒癥用藥規律分析

陳子秋，龐博

1.北京中醫藥大學附屬護國寺中醫醫院，北京 100035； 2.中國中醫科學院廣安門醫院，北京 100035

膿毒癥是由于宿主對機體感染做出應答導致危及生命的器官出現功能障礙，也是嚴重創傷、燒傷及休克、感染、外科大手術等過程中常見的并發癥[1]。近30年，現代醫學對膿毒癥的診斷標準已更新了3次，但該病的治療多局限于對癥支持治療，仍缺乏特異性的治療方法。中醫學并無膿毒癥的病名，且古代文獻中也無明確記載。因膿毒癥的主要表現為發熱甚至高熱，故近代醫家多將其歸屬于中醫學“外感熱病”“溫毒”“走黃”“內陷”等范疇[2]?！端貑枴嵴摗吩唬骸敖穹驘岵≌撸詡愐??！睗h代張仲景所著《傷寒論》更進一步闡述了相關發熱類疾病的診治思路，被認為是詮釋了膿毒癥發生、發展、治療及預后的專著，因此又有傷寒學派學者將其納入“傷寒”之類。清代葉天士的《溫熱論》中更是提出了傷寒與溫病的概念，進一步加深了中醫學對于急性感染類疾病的認知，同時也將“厥證”“脫證”等熱病重癥與現代膿毒癥相對照進行辨證論治。劉清泉等[3]在2014年更訂了《高熱(膿毒癥)中醫診療專家共識意見》，提出了高熱與膿毒癥的相關性，并制定了相關的中醫藥治療方案。

本研究在前期文獻檢索時發現，目前國內相關報道相對較少，且多局限于中藥既定成方的分析[4]，單味中藥的分析[5-6]以及一些中成藥及中成藥注射劑的應用分析探討[7]，相對于高頻藥物及復方組成的探析仍是相對薄弱領域。本研究旨在應用計算機軟件處理的方法進行數據挖掘整理，對于膿毒癥的中醫及中西醫結合治療起到一定的指導作用。本研究分析《太平圣惠方》治療膿毒癥相關病癥的用藥規律，以期指導臨床。

1 資料與方法

1.1 方劑來源計算機檢索“國家人口與健康科學數據共享服務平臺——中醫藥學科學數據中心”的中國方劑數據庫中《太平圣惠方》治療膿毒癥的處方。根據綜述中近現代醫家對于膿毒癥相關癥狀的共識，確定關鍵詞，并根據《中華人民共和國中醫病證分類與代碼》[8]選取“外感熱病”“溫毒”“內陷”“走黃”為關鍵詞進行古籍全文及方劑檢索。

1.2 處方納入標準根據“外感熱病”“溫毒”“內陷”“走黃”為關鍵詞檢索得到的內服及外用方劑；在檢索結果中選取包含“高熱”或“壯熱”，和/或“神昏”“身目發黃”“無尿”等癥狀的復方或單方。

1.3 處方排除標準方劑名稱不同，但藥物組成相同的復方及單方；中方劑名稱及藥物組成相同，但出處不同的復方及單方；方劑名稱及藥物組成相同，但煎服法或用法不同的復方及單方；中藥復方中藥物組成>50種；藥物名稱由《中華人民共和國藥典》[9]及《中藥大辭典》[10]無法查明的。

1.4 數據整理及錄入根據《中華人民共和國藥典》及《中藥大辭典》對藥品名稱進行歸納。如子芩改為黃芩，梅片改為冰片，川連改為黃連。遇有特殊炮制按照《北京市中藥飲片炮制規范》[11]進行歸納。如大黃(黃酒浸)、大黃(酒漬)、大黃(溫酒淬之)，統稱為酒大黃。藥物組成間以逗號分隔，如“大黃，黃連，黃柏，梔子，淡豆豉”。

利用金山WPS 2019建立膿毒癥古方Excel 數據庫，并將數據制作成數據處理軟件可操作的數據源表格。

1.5 數據分析

1.5.1 頻數分析 采用金山WPS 2019制作Excel表格，統計《太平圣惠方》治療膿毒癥相關方劑的藥物、主治、功效、劑型出現的頻次、頻率，以從多到少的形式在Excel表格中進行排列。

1.5.2 R型聚類分析 采用SPSS 25.0統計分析軟件，選取出現前50位的高頻藥物，按單個典籍中出現的藥物計為1，不出現計為0，進行系統聚類分析，觀察膿毒癥相關中藥使用情況。

1.5.3 藥物關聯規則分析 采用SPSS 25.0統計分析軟件，將前高頻藥物導入SPSS modeler 18.0中，運用Apriori算法，進行藥物配伍關系、主治關聯規則以及功效關聯規則的規律分析。

2 結果

2.1 《太平圣惠方》治療膿毒癥藥物使用頻次分析根據處方納入標準篩選處方，共選出《太平圣惠方》治療膿毒癥的中藥復方53首，不重復用藥62味，共使用133次，篩選使用頻率≥3次藥物為高頻藥物進行聚類及關聯分析，藥物使用頻次見表1。

2.2 《太平圣惠方》治療膿毒癥方藥劑型頻次分析根據原文所記載方劑劑型，統計出《太平圣惠方》中相關方藥的劑型，見表2。

2.3 《太平圣惠方》治療膿毒癥方藥主治病癥頻次分析根據膿毒癥相關古籍中方藥主治病癥，將藥物主治進行歸類進行匯總統計，分析其頻次及頻率。根據統計結果可見熱毒、腸結為膿毒癥相關方藥的高頻主治，其次為傷寒、煩躁、譫妄、發狂等，見表3。

2.4 《太平圣惠方》治療膿毒癥方藥功效頻次分析根據膿毒癥相關古籍中方藥治療功效，將藥物功效進行歸類進行匯總統計，分析其頻次及頻率。根據統計結果可見清熱、解毒為方藥的高頻功能療效，其次為導滯、養陰、涼血、疏風、開竅等，見表4。

表1 《太平圣惠方》治療膿毒癥藥物使用頻次分析

表2 《太平圣惠方》治療膿毒癥方藥劑型頻次分析

表3 《太平圣惠方》治療膿毒癥方藥主治病癥頻次分析

2.5 關聯規則分析

2.5.1 藥物關聯規則分析 采用SPSS 25.0統計分析軟件，將前50位高頻藥物導入SPSS modeler 18.0中，運用Apriori算法，設最小支持度為0.05，最小置信度為0.6分析藥物之間的配伍關聯規則。支持度揭示了后項和前項同時出現的頻率，結果顯示最高支持度為26.718，說明大黃和黃芩一起出現的頻率較大；置信度揭示了后項出現時，前項是否一定會出現，結果顯示，最高置信度為84.615，說明當大黃出現時，甘草很大概率會出現。提升度表示“在后項出現的前提下，前項出現的頻率”與“前項出現的頻率”的比值，提升度>1代表正相關，提升度<1代表負相關，提升度=1代表沒有相關性，見表5。

表4 《太平圣惠方》治療膿毒癥方藥功效頻次分析

2.5.2 方藥主治病癥關聯規則分析 支持度揭示了后項和前項同時出現的頻率，結果顯示最高支持度為26.515，說明熱毒和腸結一起出現的頻率較大。置信度揭示了后項出現時，前項是否一定會出現，結果顯示最高置信度為75，說明當腸結出現時，煩躁和熱毒出現的概率最高。提升度表示“在后項出現的前提下，前項出現的頻率”與“前項出現的頻率”的比值，提升度>1代表正相關，提升度<1代表負相關，提升度=1代表沒有相關性，見表6。

表5 支持度前10位的藥物關聯規則分析

表6 方藥主治關聯規則分析

2.5.3 方藥功效關聯規則分析 支持度揭示了后項與前項同時出現的頻率，結果顯示，最高支持度為90.076，說明清熱、解毒一起出現的頻率非常大；置信度揭示了后項出現時，前項是否一定會出現，結果顯示，最高置信度為95.556，說明當解毒出現時，清熱很大概率會出現。提升度表示“在后項出現的前提下，前項出現的頻率”與“前項出現的頻率”的比值，提升度>1代表正相關，提升度<1代表負相關，提升度=1代表沒有相關性，見表7。

2.6 《太平圣惠方》治療膿毒癥方藥高頻藥物聚類分析選定使用頻次較高的前14味中藥進行聚類分析，使用總頻次為75次，占所有藥物頻次的56.4%，利用金山WPS 2019制作Excel表格建立數據庫，按單個典籍中出現的藥物計為1，不出現計為0，取Distance=23，采用SPSS 25.0統計分析軟件，進行R型聚類分析。14個變量經聚類分析統計后可得到核心藥物組合共5組，見表8。

表7 支持度位于前10位的方藥功效關聯規則表

表8 《太平圣惠方》治療膿毒癥方藥高頻藥物聚類分析

3 討論

根據藥物的聚類及關聯規則可以分析出，《太平圣惠方》治療膿毒癥比較重視大黃和黃芩的使用，突出以瀉代清，清瀉相合，“給邪以出路”的特點，可見膿毒癥的發展過程中常有邪熱熾盛，充斥三焦。

大黃主要選用的是蓼科植物藥用大黃R.officinaleBaill.的干燥根部及根莖部，其主要藥用成分是游離型蒽醌類的大黃素和大黃酸。有研究顯示，大黃的主要成分具有拮抗CpG DNA的作用，可顯著抑制細胞釋放腫瘤壞死因子-α[12]。吳可人等[13]發現，大黃素能抑制盲腸結扎穿孔術后大鼠血漿腫瘤壞死因子-α的升高，對于盲腸結扎穿孔術所致的膿毒癥大鼠炎癥反應有明顯抑制作用，還可通過降低內毒素的刺激使細胞因子及炎癥介質造成的損傷易于控制[14]?！渡褶r本草經》中記載大黃的功效為“氣寒，味苦，無毒，主下瘀血，血閉寒熱，破癥瘕積聚，留飲宿食，蕩滌腸胃，推陳致新，通利水谷，調中化食，安和五臟?！苯陙?，大黃是治療膿毒癥的常用藥物，也是重點研究的藥物之一。膿毒癥的主要病理基礎為正氣不足、邪毒入里、損傷脈絡、瘀阻脈絡，可并發腑氣壅滯不通。人體正常排泄通道為汗、吐、下，其中“下”為機體正常排出毒邪的通道。中醫傳統治法中常用“通腹瀉熱”“釜底抽薪”等方法來治療熱盛便秘，而大黃不僅可以活血破瘀，也可以滌蕩腸胃、瀉下熱毒，故在各家治療膿毒癥相關的醫案中最常被使用。另外，大黃可安和五臟，與現代醫學藥理研究中關于大黃對凝血功能和腎臟、肝臟具有保護作用，還可改善微循環障礙及增加血流灌注等報道相符合[15-17]。膿毒癥的病位在上焦，正如葉天士在《溫熱論》中提出“溫邪上受，首先犯肺”，同時存在腑氣不通的表現，這也十分符合現代醫學對膿毒癥的研究。在膿毒癥病程發生發展期間，腸道是最易受累的臟器，腸道內菌群紊亂，細菌異位，黏膜保護功能下降等均可誘發或加重全身炎癥反應，最終導致多器官功能障礙[18-19]，且增加患者死亡率。因此，腸道功能的好壞，尤其是大便是否通暢，在膿毒癥的治療過程中顯得尤其重要。膿毒癥多見于重癥細菌感染，會導致全身各個臟器機能出現異常。隨著對膿毒癥地深入研究，逐漸發現胃腸道作為人體最大的“細菌儲存庫”和“內毒素庫”，是受膿毒癥影響最早和最嚴重的器官之一[20]。但因為古今體質、氣候、飲食等差異，藥物經過數千年的變遷，在劑量的使用上難以與古方劑量相吻合。因此，對于藥物具體如何使用，尚需因人制宜、因藥制宜、因病制宜。

黃芩是唇形科植物黃芩ScutellariabaicalensisGeorgi的干燥根部，主要藥用成分味黃芩苷和2′，5，6′，7-四羥基二氫黃酮醇。其中黃芩苷可通過抑制炎癥反應和淋巴細胞凋亡，以提高細菌性膿毒癥小鼠模型的存活率，但具體藥理作用機制尚需進一步明確[21]。黃芩對痢疾桿菌、白喉桿菌、銅綠假單胞菌、傷寒桿菌、副傷寒桿菌、變形桿菌、金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎雙球菌、腦膜炎球菌、霍亂弧菌等均有不同程度的抑制作用。伏建峰等[22]研究發現，2′，5，6′，7-四羥基二氫黃酮醇能夠拮抗脂多糖對炎癥反應細胞的刺激效應，對膿毒癥的治療有較好的作用。黃芩始載于《神農本草經》，其記載“味苦，甘。主治諸熱，黃疸，腸辟泄痢，逐水，下血閉，惡瘡，疽蝕，火瘍。”諸多醫家將黃芩的功效總結為瀉實火、除濕熱、止血、安胎，可治壯熱煩渴，肺熱咳嗽，濕熱瀉痢，黃疸，熱淋，吐、衄、崩、漏，目赤腫痛，胎動不安，癰腫疔瘡等。黃芩以治上焦火熱實毒為主，兼可治療中焦黃疸，下焦熱淋等癥。對于內科疾病及外科瘡瘍腫毒所致的膿毒癥，黃芩均有較好的療效。

在聚類分析中可以得出生地黃、麥冬、甘草和赤芍的核心組合，結合主治病癥的關聯規則中陰虛的較高支持度，考慮治療膿毒癥在驅邪的同時，固護機體根本同樣重要。甘草的使用率也相對較高，達到6次，使用率達4.51%?？梢酝茰y膿毒癥的患病人群中常有元氣不足的特征，正氣虧虛，使得毒邪易于侵犯機體[23]。在膿毒癥發病過程中，高熱會消耗陰液，同時氣隨津脫，重視養陰補氣也是治療膿毒癥的重要治則之一。

根據主治病癥的關聯規則分析，熱毒與腸結所獲支持度最高為21.515，從現代醫學膿毒癥相關胃腸道功能紊亂的發生概率來看，與古人所觀察結果相似[24-25]。熱毒易傷津耗液，“溫邪上受，首先犯肺”，加之肺與大腸相表里，肺熱壅滯，水液輸布失常，腸腑受累，腸燥津傷，最常見到便秘的癥狀。其次，從主治病癥頻數統計中可以看出，煩躁、譫妄、發狂均占比較多，在膿毒癥的病變過程中，常發生神志異常的表現，也就是膿毒癥性休克。因此，羚羊角、犀牛角等清熱開竅藥的使用也相對較多。此外，解表藥、活血藥等也體現了膿毒癥病情演變的病理機制變化，氣虛推動無力，血脈運行不暢，瘀血內生，也符合現代膿毒癥病程中易發生高凝狀態，甚至發生彌散性血管內凝血的表現。熱毒與氣虛的支持度為4.545，劉清泉[26]將膿毒癥病機的總結為正虛毒損、絡脈瘀滯，正虛與熱毒為膿毒癥的發病機制，因虛而感邪，因虛而無力抗邪，因虛而病邪直中，導致膿毒癥病情危重，進展迅速，變化多樣，治療困難也很大。

毒邪是一個貫穿疾病始終的病理基礎，其中既有外源之毒，也有內生之毒。邪氣外襲，損傷機體，入里化熱，蘊生內毒，內外合邪共同為病。因此，對于膿毒癥的治療，往往在清熱解毒的基礎上，輔以扶正、驅邪、化瘀、化痰等法兼而治之。固護正氣與西醫學的體液復蘇等支持治療有異曲同工之妙[27]。中醫學強調人的整體觀念，采用辨證論治的整體治療方法。根據以往臨床研究發現，通過個體化的辨證治療，在現代醫藥主導的治療模式下，可明顯地提高膿毒癥的臨床療效，并有效降低了病死率[28]。近年來，在深入研究膿毒癥的病因病機后，部分學者先后提出“三態論”[29]“三證三法”[30]“四證四法”[31]等辨證及治療方法，并取得了一定療效。本研究旨在挖掘膿毒癥相關病癥的用藥規律，以期有理有據地指導臨床用藥。隨著現代醫學與藥理學的研究進展，古方藥物組合尚需要精準的劑量調配才可發揮最大的功效。因此，研究膿毒癥相關用藥規律也需要有大量的臨床經驗相結合，才能真正發揮古方精髓，在中西醫結合治療膿毒癥的道路上充分發揮優勢。

因中醫學無膿毒癥一詞，但文獻研究中有許多與膿毒癥證候群相關的病案描述及處方用藥。本文通過對文獻進行數據挖掘分析，能夠量化中藥治療膿毒癥的用藥規律，但在關鍵詞的選取及數據采集等方面仍有不足之處。膿毒癥的中西醫結合治療是建立在經驗研究總結的基礎上，需與現代社會的特點相結合，辨證論治，因人制宜。通過對《太平圣惠方》治療膿毒癥相關中藥的規律分析，可進一步設立新方，以期在膿毒癥的治療上取得更優的療效。