重組人腦利鈉肽聯(lián)合穩(wěn)心顆粒治療終末期心力衰竭的效果和對(duì)血流動(dòng)力學(xué)及血管內(nèi)皮功能的影響

劉 琦 孫麗麗 龐占琪 趙廣仁 席雅琳

1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連市中心醫(yī)院藥學(xué)部，遼寧大連 116033；2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，遼寧大連 116033

終末期心力衰竭，又稱頑固性心力衰竭或晚期心力衰竭，是慢性心力衰竭的最后階段，在實(shí)施內(nèi)科治療后往往心力衰竭癥狀仍然持續(xù)存在，心臟重構(gòu)持續(xù)惡化，有反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重性失代償，死亡率極高[1-2]。重組人腦利鈉肽是一種血管擴(kuò)張藥，能夠降低心臟的前后負(fù)荷，促進(jìn)鈉排泄，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)，是目前臨床上終末期心力衰竭姑息治療的最常見藥物[3-4]。近年來，隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，中藥在治療終末期心力衰竭方面的應(yīng)用受到人們的廣泛關(guān)注。穩(wěn)心顆粒是一種由黨參、黃精、三七、琥珀、甘松等多味中藥經(jīng)現(xiàn)代制藥工藝制備而成的中成藥制劑，具有健脾益氣、活血化瘀、通脈定痛、寧心止悸、生津養(yǎng)陰的作用[5]。本研究探討重組人腦利鈉肽聯(lián)合穩(wěn)心顆粒治療終末期心力衰竭的效果及其對(duì)血流動(dòng)力學(xué)及血管內(nèi)皮功能的影響。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2019 年1 月—12 月大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連市中心醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的114 例終末期心力衰竭患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《內(nèi)科學(xué)》[6]中相關(guān)規(guī)定；②紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)為Ⅳ級(jí)；③年齡＞18 歲；④患者知情同意且簽署知情同意書。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在急性冠狀動(dòng)脈綜合征；②存在全身感染；③對(duì)所研究藥物過敏；④患有惡性腫瘤；⑤患有精神障礙；⑥心、肝、腎等重要臟器功能障礙。按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和觀察組，每組57 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般臨床資料比較

1.2 治療方法

兩組均給予常規(guī)治療，包括鎮(zhèn)靜、吸氧、控制尿潴留、糾正水電解質(zhì)紊亂、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌等。對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予重組人腦利鈉肽（成都諾迪康生物制藥有限公司，規(guī)格：0.5 mg/瓶，生產(chǎn)批號(hào)：20181106）治療，以1.5 μg/kg 負(fù)荷劑量靜脈沖擊，以0.0075 μg/（kg·min）的流速來靜脈滴注給藥，連用3 d。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合給予穩(wěn)心顆粒（購(gòu)自山東步長(zhǎng)制藥股份有限公司，規(guī)格：5 g/袋，生產(chǎn)批號(hào)：20181018）治療，口服，5 g/次，3 次/d。兩組均連續(xù)治療4 周。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)

①應(yīng)用購(gòu)自德國(guó)西門子公司的ACUSON S2000型彩色超聲診斷儀檢測(cè)并比較兩組治療前后的心功能指標(biāo)，包括左心室收縮末期容積（LVESV）、左心室舒張末期容積（LVEDV）及左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。②應(yīng)用購(gòu)自美國(guó)Analogic 公司的AN4700 型無創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)儀檢測(cè)并比較兩組治療前后的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，包括心輸出量（CO）、心指數(shù)（CI）及舒張功能指數(shù)（O/C）。③于治療前后抽取兩組空腹肘靜脈血5 mL，以3500 r/min 的速度離心10 min，離心半徑為3 cm，分離獲得血清，置于-20℃冰箱中備用待測(cè)。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清B 型利鈉肽（BNP）、內(nèi)皮素-1（ET-1）水平，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自上海康朗生物科技有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20181022。④觀察兩組治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括惡心、頭暈、低血壓等。

1.4 臨床療效

臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為，①顯效：NYHA 分級(jí)提高≥2 級(jí)；②有效：1 級(jí)≤NYHA 分級(jí)提高＜2 級(jí)；③無效：NYHA 分級(jí)提高＜1 級(jí)[7]。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

2.2 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較

兩組治療前LVESV、LVEDV、LVEF 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。兩組治療后LVESV、LVEDV均明顯小于治療前，LVEF 均明顯大于治療前，且觀察組治療后LVESV、LVEDV 均明顯小于對(duì)照組，LVEF明顯大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05）。見表3。

表2 兩組臨床療效比較

2.3 兩組治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

兩組治療前CO、CI、O/C 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。兩組治療后CO、CI 均明顯大于治療前，O/C 均明顯小于治療前，且觀察組治療后CO、CI 均明顯大于對(duì)照組，O/C 明顯小于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05）。見表4。

表3 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較（）

表3 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較（）

注：與本組治療前比較，#P ＜0.05；LVESV：左心室收縮末期容積；LVEDV：左心室舒張末期容積；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)

表4 兩組治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（）

表4 兩組治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（）

注：與本組治療前比較，#P ＜0.05；CO：心輸出量；CI：心指數(shù)；O/C：舒張功能指數(shù)

2.4 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

兩組治療前BNP、ET-1 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。兩組治療后血清BNP、ET-1 水平均明顯低于治療前，同時(shí)觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05）。見表5。

表5 兩組治療前血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較（）

表5 兩組治療前血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較（）

注：與本組治療前比較，#P ＜0.05；BNP：B 型利鈉肽；ET-1：內(nèi)皮素-1

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

對(duì)照組出現(xiàn)惡心及頭暈各1 例，而觀察組惡心、頭暈及低血壓各1 例，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率（3.5%比5.3%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.00，P=1.00）。

3 討論

目前，臨床治療終末期心力衰竭的關(guān)鍵在于提高心肌收縮力、減輕心臟負(fù)荷、提高心輸出量、改善心肌重塑、抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)[8-9]。重組人腦利鈉肽的氨基酸序列與內(nèi)源性腦利鈉肽相同，因此能夠擴(kuò)張機(jī)體動(dòng)脈和靜脈，降低心臟的前后負(fù)荷，增加心輸出量，還能夠抗心室重塑、抑制縮血管物質(zhì)的釋放、促進(jìn)尿鈉排泄、抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)，是抗心力衰竭的最常見藥物[10-11]。中醫(yī)認(rèn)為，終末期心力衰竭屬“心水”“心悸”等范疇，病機(jī)為氣陰兩虛、心脈瘀阻，故治療應(yīng)以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為宜[12-13]。穩(wěn)心顆粒中含有黨參、黃精、三七、琥珀、甘松等多味中藥成分，其中黨參具有補(bǔ)中益氣、健脾生津之功效，黃精具有補(bǔ)氣養(yǎng)陰、健脾益腎之功效，三七具有活血化瘀、止血定痛之功效，琥珀具有鎮(zhèn)驚安神、活血散瘀、利水消腫之功效，甘松具有行氣止痛、開郁醒脾之功效，諸藥合用，共同發(fā)揮活血化瘀、健脾益腎、補(bǔ)氣養(yǎng)陰、行氣止痛之功效[14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床總有效率明顯高于對(duì)照組。觀察組治療后LVESV、LVEDV 均明顯小于對(duì)照組，LVEF 明顯大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05）。觀察組治療后CO、CI 均明顯大于對(duì)照組，O/C和血清BNP、ET-1 水平均明顯小于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05）。兩組治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，但兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，穩(wěn)心顆粒有正性調(diào)節(jié)缺血心肌能量代謝、提高心排量、抑制血小板聚集、提高冠脈血流量、保護(hù)心肌細(xì)胞、降低心臟前后負(fù)荷、提高心室舒張和收縮功能等多種作用，通過多元化作用途徑來發(fā)揮治療終末期心力衰竭的作用[15-17]。重組人腦利鈉肽聯(lián)合穩(wěn)心顆粒治療終末期心力衰竭有協(xié)同增效的作用，且從不同的方面來發(fā)揮作用，療效優(yōu)于單純應(yīng)用重組人腦利鈉肽[18-21]。有研究表明，終末期心力衰竭患者體內(nèi)的血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生明顯改變，CO 和CI 是心臟泵功能的重要參數(shù)，其數(shù)值變小表示心臟泵功能下降；O/C 是反映心臟舒張功能的重要指標(biāo)，其數(shù)值變大表示心臟舒張功能受到損傷[22-24]。心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程中，血管內(nèi)皮功能障礙也發(fā)揮重要作用，BNP 和ET-1 會(huì)增加心臟的后負(fù)荷，進(jìn)一步擴(kuò)張心室，導(dǎo)致心力衰竭病情惡化[25-27]。推測(cè)穩(wěn)心顆粒可能通過改善血管內(nèi)皮功能障礙、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)來發(fā)揮治療心力衰竭的作用。

另外本研究所納入病例數(shù)較少，也并未從分子機(jī)制方面對(duì)重組人腦利鈉肽聯(lián)合穩(wěn)心顆粒治療終末期心力衰竭的作用機(jī)制做深入的研究，后續(xù)將進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)，深入研究其治療機(jī)制。

綜上所述，重組人腦利鈉肽聯(lián)合穩(wěn)心顆粒治療終末期心力衰竭的效果顯著，能夠明顯改善心功能和血管內(nèi)皮功能，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，且安全性較好。