PD-1 抑制劑聯合FOLFOX4 化療方案治療晚期胃癌的效果

鄭桂麗 梁秀菊 董 敏 時延龍 魏 炎 仲 晨

中國人民解放軍聯勤保障部隊第九六〇醫院腫瘤科，山東濟南 250031

胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，發病率極高[1]。近年來，人們生活方式、飲食品類等不斷變化，胃癌的患者愈加頻發，且有年輕化的趨勢[2]。胃癌早期癥狀無特異性，不少患者因明顯癥狀入院就診時已到達疾病晚期。而針對晚期胃癌患者，治愈已成為不可實現的目標，臨床主要的治療目標在于最大程度延長患者生存期[3]。放化療是治療晚期胃癌的主要方式，奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶（FOLFOX4）化療是胃癌患者的首選化療方案，但由于奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶等化療藥物對腫瘤細胞定向選擇性偏低，在化療時易對人體正常細胞造成損害，降低其化療依從性，甚至放棄化療，從而縮短生存期[4]。PD-1 抑制劑是免疫哨點單抗藥物，其在黑素瘤和非小細胞肺癌的治療效果已得到證實[5]。而有關于其輔助治療晚期胃癌的療效尚需進一步證實。本研究通過探討PD-1 抑制劑聯合FOLFOX4 化療方案治療晚期胃癌的效果，旨在為臨床治療提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年2 月—2019 年5 月中國人民解放軍聯勤保障部隊第九六〇醫院（以下簡稱“我院”）收治的80 例晚期胃癌患者為研究對象。納入標準：①知情并簽署相關同意書；②經胃鏡活檢、B 超、CT 及病理學檢查確診；③胃癌診斷標準參考《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范》[6]；④各項生命體征平穩，意識清楚；⑤卡氏功能狀態評分（KPS）[7]＞60 分，預計生存期≥3 個月；⑥初診。排除標準：①嚴重造血系統疾病；②嚴重感染、免疫性、內分泌疾病；③精神障礙無法正常溝通；④妊娠或哺乳期婦女。

依據隨機數字表法將患者分為兩組，研究組（40 例）男24 例，女16 例；年齡43～78 歲，平均（62.17±5.23）歲；KPS（72.49±4.82）分；腫瘤直徑（4.06±0.38）cm；組織學類型：高分化8 例，中分化14 例，低分化18 例。對照組（40 例）男26 例，女14 例；年齡41～79 歲，平均（62.59±4.38）歲；KPS（72.81±3.64）分；腫瘤直徑（3.87±0.41）cm；組織學類型：高分化12 例，中分化12 例，低分化16 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

兩組同時給予FOLFOX4 化療：5-氟尿嘧啶（上海旭東海普藥業有限公司，規格：0.25 g/支，10 mL，生產批號：20160120）0.5 g，500 mL 5%葡萄糖溶液溶解，400 mg/m2，靜脈滴注，d1；奧沙利鉑（齊魯制藥，規格：0.1 g/支，生產批號：20151207）0.1 g 與甘露醇5.1 g，250 mL 5%葡萄糖溶液溶解，85 mg/m2，靜脈滴注，d1；隨后5-氟尿嘧啶持續靜注46 h。研究組在對照組的基礎上聯合PD-1 抑制劑（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，生產批號：20160214，規格：5 mg/瓶）治療，2 mg/kg，靜脈滴注，d1。21 d 為1 個療程，連續治療6 個療程。化療期間常規應用保胃、止吐藥物。

1.3 觀察指標

①治療前后，早上抽取8 mL 空腹肘靜脈血，3000 r/min 離心16 min，離心半徑為15 cm，分離上清液保存待檢。采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清糖類抗原（CA）125、癌胚抗原（CEA）、CA199 水平，相關試劑盒購自上海桑戈生物科技有限公司，生產批號：20151124，20160117。采用流式細胞儀（美國BD 公司，Fascalibur 型）分析T 淋巴細胞亞群：CD3+、CD4+、CD8+比例，并計算CD4+/CD8+。②記錄兩組治療6 個療程后的臨床療效。③記錄不良反應情況發生情況。

1.4 療效判定標準

發現新病灶為疾病進展；腫瘤直徑縮小＜40%或無變化為疾病穩定；40%≤腫瘤直徑縮小≤70%，且持續時間≥28 d 為部分緩解；腫瘤直徑縮小＞70%，且持續時間≥28 d 為完全緩解[8]。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數資料用例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

研究組總有效率高于對照組（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組血清腫瘤標志物比較

治療前，兩組CEA、CA125、CA199 水平比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。治療后，兩組CEA、CA125、CA199 低于治療前，且研究組低于對照組（P ＜0.05）。見表2。

2.3 兩組免疫功能指標比較

治療前，CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。治療后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平低于治療前，CD8+高于治療前；研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組，CD8+低于對照組（P ＜0.05）。見表3。

2.4 兩組不良反應發生情況比較

治療期間，對照組出現肝功能異常、白細胞減少、骨髓抑制各1 例，神經毒性、惡心嘔吐各2 例，不良反應發生率為17.50%（7/40）；研究組治療期間出現神經毒性2 例，白細胞減少、骨髓抑制各1 例，不良反應發生率為12.50%（5/40）。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.392，P=0.531）。

表2 兩組血清腫瘤標志物比較（）

表2 兩組血清腫瘤標志物比較（）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05。CEA：癌胚抗原；CA：糖類抗原

表3 兩組免疫功能指標比較（）

表3 兩組免疫功能指標比較（）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05

3 討論

胃癌因癥狀極其隱匿，多數為晚期胃癌患者，此時通過化療可控制患者病灶轉移，更好地改善患者預后。由于癌細胞擴散，晚期胃癌患者大部分已經發生轉移，預后生存較差，而抗腫瘤藥物可以清除殘余腫瘤細胞，加快癌細胞凋亡，阻止細胞進一步增殖轉移，因此化療延長患者生存時間[9]。FOLFOX4 化療方案作為胃癌的常見治療方案，其中奧沙利鉑通過產生水化衍生物作用于DNA，形成鏈內和鏈間交聯，明顯抑制各類腫瘤細胞；5-氟尿嘧啶可誘導細胞進入S期，與奧沙利鉑發揮協同抗癌作用，從而降低腫瘤負荷。盡管FOLFOX4 化療方案可改善患者預后，但前期副作用極其明顯，部分患者可因副作用大而停止化療，降低患者治療依從性[10-13]。此外，化療藥物還可殺滅患者正常組織細胞，引起機體免疫抑制，患者免疫力下降，不僅不利于身體素質的改善，同時弱化機體對腫瘤細胞的殺傷力，影響最終治療效果[14-15]。因此，尋找合適的方法促進化療順利進行具有積極的臨床意義。

在腫瘤免疫中，免疫系統可識別并清除腫瘤細胞從而阻止癌癥疾病進展。但由于腫瘤細胞可通過免疫逃逸而避免免疫系統的識別和殺傷，從而發展為惡性增殖。腫瘤細胞惡性增殖時期，其可通過不斷改變抗原表型而逃脫免疫監視，隨后通過腫瘤微環境中多種免疫抑制、免疫抑制因子來抑制抗腫瘤免疫反應，形成免疫逃逸[16]。鑒于此理論學說，學者們開始嘗試研制與應用免疫檢查點抑制劑。PD-1 為T 細胞表面的主要抑制性分子，在免疫應答的負性調控中發揮重要作用。在細胞[17]及動物實驗[18]中均證實腫瘤微環境可誘導腫瘤表面PD-1 的表達，且PD-1 的表達可誘導抗腫瘤T 細胞凋亡。PD-1 抑制劑作為臨床常見的免疫檢查點抑制劑，誘導并增強抗腫瘤免疫反應。

本研究結果顯示，研究組臨床總有效率更高，且研究組的免疫抑制程度較對照組更輕，提示PD-1 抑制劑聯合FOLFOX4 化療方案治療晚期胃癌，療效顯著，可促進化療的順利進行。CA125、CA199 在多種消化道腫瘤的發生發展中呈高水平表達，CEA 在多種惡性腫瘤組織中均有表達，隨著腫瘤疾病的進展，其在腫瘤組織中表達亦明顯增加[19-22]。本研究中兩組血清腫瘤指標水平均有所改善，且研究組的改善效果更佳，考慮與PD-1 抑制劑可更好地減輕機體免疫抑制，增強抗腫瘤免疫反應，有效阻止疾病進展有關[23-26]。另外，兩組治療期間不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），提示PD-1 抑制劑聯合FOLFOX4化療方案治療安全可靠[27]。

綜上所述，PD-1 抑制劑與FOLFOX4 化療方案聯合治療晚期胃癌療效確切，可阻止腫瘤擴散，減輕免疫抑制，安全有效。