參附強心丸聯(lián)合化學藥常規(guī)治療用于慢性心力衰竭有效性與安全性的Meta分析

魏益謙 劉妍 孟智睿 李麗 邵紫萱 劉兆蘭 高學敏 王景霞

摘 要 目的：系統(tǒng)評價參附強心丸聯(lián)合化學藥常規(guī)治療用于慢性心力衰竭的有效性和安全性，為臨床用藥提供循證參考。方法：計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、谷歌學術、PubMed、Cochrane圖書館、Embase等數(shù)據(jù)庫，收集參附強心丸聯(lián)合化學藥常規(guī)治療（試驗組）對比化學藥常規(guī)治療（對照組）的隨機對照試驗（RCT），檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2020年5月12日。篩選文獻、提取數(shù)據(jù)后，采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊推薦的5.1.0偏倚風險評估工具對納入文獻質(zhì)量進行評價。采用Stata 14.0軟件進行Meta分析、敏感性分析。結(jié)果：共納入7項RCT，共計596例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者的總有效率顯著高于對照組[OR=4.14，95%CI（2.15，7.97），P<0.000 01];按療效判定標準不同進行的亞組分析結(jié)果顯示，試驗組患者以Lee式積分法、心功能分級法判定的總有效率均顯著高于對照組（P<0.05）。試驗組患者治療后N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平顯著低于對照組[SMD=-1.33，95%CI（-1.55，-1.11），P<0.000 01];按心力衰竭類型不同進行的亞組分析結(jié)果顯示，試驗組慢性心力衰竭患者治療后NT-proBNP水平均顯著低于對照組（P<0.001）。試驗組患者治療后左心室射血分數(shù)（LVEF）水平[WMD=5.76，95%CI（5.05，6.47），P<0.000 01]顯著高于對照組，治療后B型利鈉肽水平[SMD=-1.61，95%CI（-2.58，? -0.54），P<0.000 01]、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）水平[WMD=-6.06，95%CI（-6.84，-5.27），P<0.000 01]、左心室收縮末期內(nèi)徑水平[WMD=? ?-5.02，95%CI（-5.70，-4.33），P<0.000 01]均顯著低于對照組。兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。敏感性分析結(jié)果顯示，以治療后NT-proBNP、LVEF水平、LVEDD水平為指標時，剔除異質(zhì)性來源后的分析結(jié)果與剔除前比較無顯著性差異。結(jié)論：參附強心丸聯(lián)合化學藥常規(guī)治療慢性心力衰竭的療效與安全性均較好。

關鍵詞 參附強心丸;慢性心力衰竭;Meta分析;有效性;安全性

中圖分類號 R541.6+1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）06-0736-07

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the effectiveness and safety of Shenfu qiangxin pills combined with chemical medicine conventional therapy in the treatment of chronic heart failure， and to provide evidence-based reference for clinical drug use. METHODS： Retrieved from CNKI， Wanfang database， VIP， Google Scholar， PubMed， the Cochrane Library and Embase database， RCTs about Shengfu qiangxin pills combined with chemical medicine conventional therapy （trial group） versus chemical medicine conventional treatment （control group） were collected during the inception to May 12th， 2020. After literature screening and data extraction， the quality of the literatures was evaluated with risk bias assessment tool recommended by Cochrane 5.1.0 system evaluator manual. Meta-analysis and sensitivity analysis were performed by using Stata 14.0 software. RESULTS： A total of 7 RCTs were included， involving 596 patients. Meta-analysis results showed that the total response rate of trial group was significantly higher than that of control group [OR=4.14， 95%CI（2.15， 7.97）， P<0.000 01]; the results of sub-group analysis according to the different criteria for determining the efficacy showed that the total response rates of trial group determined by Lee integral method and cardiac function grading method were significantly higher than that of the control group （P<0.05）. After treatment， N-terminal pro-B-type natriuretic peptide （NT-proBNP） level of trial group was significantly lower than that of control group [OR=-1.33， 95%CI（-1.55， -1.11）， P<0.000 01]. Results of sub-group analysis accor- ding to cardiac failure type showed that NT-proBNP level of patients with chronic heart failure in trial group was lower than control group（P<0.001）. The level of left ventricular ejection fraction （LVEF） in trial group after treatment [WMD=5.76，95%CI（5.05， 6.47），P<0.000 01] was significantly higher than control group; after treatment， the level of B-type natriuretic peptide [SMD=-1.61， 95%CI（-2.58， -0.54）， P<0.000 01]， left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD） level [WMD=-6.06， 95%CI（-6.84， -5.27）， P<0.000 01]， left ventricular end-systolic diameter level [WMD=-0.52，95%CI（-5.70， -4.33），P<0.000 01] were significantly lower than control group. There was no statistically significant difference in the incidence of ADR between 2 groups （P>0.05）. Results of sensitivity analysis showed that when NT-proBNP， LVEF level， LVEDD level after treatment were used as indicators， there was no significant difference in the analysis results after eliminating heterogeneity source， compared with before elimination. CONCLUSIONS： Shenfu qiangxin pills combined with chemical medicine conventional treatment has good efficacy and safety.

KEYWORDS? ?Shenfu qiangxin pills; Chronic heart failure; Meta-analysis; Efficacy; Safety

心力衰竭（Heart failure，以下簡稱“心衰”）是多種原因?qū)е滦呐K結(jié)構(gòu)和/或功能的異常改變，使心室收縮和/或舒張功能發(fā)生障礙，從而引起的一系列復雜的臨床綜合征，主要表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏和液體潴留（肺淤血、體循環(huán)淤血和外周水腫）等[1]。按發(fā)病的時間、速度可分為急性和慢性心衰兩種類型，多數(shù)急性心衰患者經(jīng)住院治療后癥狀可部分緩解，而轉(zhuǎn)為慢性心衰[1]。慢性心衰是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿和主要死亡原因，患者的5年存活率與惡性腫瘤相仿，故該病已成為嚴重的公共衛(wèi)生問題[2-3]。目前，治療慢性心衰的主要藥物有利尿劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等，雖然現(xiàn)代醫(yī)學有關心衰治療的理念和手段在不斷發(fā)展，心衰患者預后有了明顯改善，但整體療效與安全性仍有待提高[4]。

中醫(yī)藥治療心衰具有多途徑、多靶點效應機制的優(yōu)勢，可以改善癥狀，提高生活質(zhì)量，增強體質(zhì)，預防心衰復發(fā)，減少毒副作用，降低患者死亡風險等[5]。《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》明確將中醫(yī)藥治療和化學藥常規(guī)方法并列成為治療慢性心衰的有效手段[1]。慢性心衰屬中醫(yī)學“心悸”“怔忡”“水腫”“喘證”等范疇[6-8]。中醫(yī)理論認為，慢性心衰屬本虛標實之證，本虛為氣虛、陽虛、陰虛，標實為瘀血、痰飲、水停，標本俱病，虛實夾雜，心氣虛是發(fā)病基礎，氣虛血瘀貫穿始終，陰陽失調(diào)是病理演變基礎，痰飲、水停是其病理產(chǎn)物[9-10]，故應以扶正祛邪、標本兼顧為原則，以補充氣血陰陽不足以固其本，活血祛瘀、化痰利水以治其標為治療大法[11]。參附強心丸由人參、附子、豬苓、茯苓、桑白皮、葶藶子、大黃等7味中藥組成，具有益氣助陽、強心利水的功效，主要用于治療心腎陽虛、血瘀水停的慢性心衰[12]，可通過參與機體免疫、血管生成、炎癥通路、凋亡通路等而發(fā)揮改善心功能、抗氧化應激、抗凝血、改善心室重構(gòu)和延緩纖維化進程等作用[13];近年來，隨著參附強心丸治療心衰臨床應用的增多[11，14]，該藥引起的不良反應也逐漸被報道[13]，且結(jié)論存在爭議。基于國家對中成藥有效性、安全性和中成藥合理應用的重視，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了參附強心丸聯(lián)合化學藥常規(guī)治療慢性心衰的有效性與安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT）;語種限定為中文和英文;盲法、分配隱藏不限。

1.1.2 研究對象 明確診斷為慢性心衰;均符合《中國心力衰竭診斷和診療指南2018》中的相關診斷標準[1];患者性別、年齡不限。

1.1.3 干預措施 對照組患者給予化學藥常規(guī)治療，包括利尿劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣增敏劑等[1];試驗組患者在對照組治療的基礎上加用參附強心丸。兩組用藥劑量、用法、療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標 ①總有效率;②治療后N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平;③治療后B型利鈉肽（BNP）水平;④治療后左心室射血分數(shù)（LVEF）;⑤治療后左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）;⑥治療后左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）;⑦不良反應發(fā)生率。心功能分級法療效判定標準——有效：臨床體征、癥狀有所改善，紐約心臟病協(xié)會心功能分級改善為1級及以上;無效：患者心功能無改善，臨床癥狀及體征無變化、惡化[15]。Lee式積分法療效判定標準——有效：癥狀積分減少>50%;無效：癥狀積分減少≤50%[15]。總有效率=有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.1.5 排除標準 ①有明顯數(shù)據(jù)不完整、錯誤或無法合并的文獻;②重復發(fā)表、相似文獻僅選擇數(shù)據(jù)最全的一篇;③會議論文、研究進展、研究概況、治療概況類文獻;④基礎研究。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、谷歌學術、維普網(wǎng)、PubMed、Cochrane圖書館、Embase等數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“心力衰竭”“慢性心力衰竭”“心衰”“參附強心丸”;英文檢索詞為 “Heart attack”“Heart failure” “Chro- nic heart failure” “Shenfuqiangxinwan”。采用關鍵詞組合自由詞進行檢索。檢索時間均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2020年5月。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

由兩名研究者獨立按照納入與排除標準進行文獻篩選，意見不一致時由兩名研究者討論決定。最終的納入文獻分別由兩名研究者獨立進行數(shù)據(jù)提取后，再交叉檢查并修正。提取數(shù)據(jù)包括第一作者、發(fā)表年份、患者例數(shù)、性別、心衰類型、干預措施、治療周期、結(jié)局指標等。

1.4 文獻質(zhì)量評價

采用Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊5.1.0推薦的偏倚風險評估工具對納入文獻質(zhì)量進行評價，包括隨機方法、分配隱藏、對患者和工作人員實施盲法、對結(jié)局評價者實施盲法、不完整數(shù)據(jù)結(jié)局報告、選擇性報告結(jié)果、其他偏倚來源等，每項均分為“低風險”、“不清楚”和“高風險”[16]。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Stata 14.0軟件進行Meta分析。二分類變量采用比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示;連續(xù)變量采用標準化均數(shù)差（SMD）或加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95%CI表示。采用χ 2檢驗作異質(zhì)性評價，并以P和I 2值作為檢驗標準，當P>0.1、I 2≤50%時認為各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型進行Meta分析;反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析。進行敏感性分析或亞組分析查找異質(zhì)性來源，剔除異質(zhì)性來源后進行檢驗，核對結(jié)果是否相同。若無法進行異質(zhì)性檢驗且無法剔除異質(zhì)性來源時，則認為各研究間統(tǒng)計學異質(zhì)性過大，無法進行對照分析，故僅進行描述性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

以治療后LVEF水平為指標進行敏感性分析，查找異質(zhì)性來源，在逐一排除各研究后，確定異質(zhì)性來源為陳申杰等[19]的研究。結(jié)果顯示，排除這一研究后各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.328，I 2=13.5%），采用固定效應模型進行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者治療后LVEF水平顯著高于對照組[WMD=6.22，95%CI（5.44，7.00），P<0.000 01]，詳見圖10。

以治療后LVEDD水平為指標進行敏感性分析，查找異質(zhì)性來源，在逐一排除研究確定異質(zhì)性來源為陳申杰等[19]、孫浩等[20]的兩項研究。結(jié)果顯示，排除這兩項研究后各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.185，I 2=35.4%），采用固定效應模型進行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者治療后LVEDD水平顯著低于對照組

綜上，以治療后NT-proBNP水平、LVEF水平、LVEDD水平為指標進行敏感性分析，剔除異質(zhì)性來源后的分析結(jié)果與剔除前比較無顯著性差異。

3 討論

參附強心丸是由天津市心血管疾病專家、名老中醫(yī)馬連珍先生依據(jù)《婦人大全良方》[23]中“參附湯”、《金匱要略》[24]中“己椒藶黃丸” “葶藶大棗瀉肺湯”以及《小兒藥證直訣》[25]中“瀉白散”等名方，結(jié)合臨床治療慢性心衰的經(jīng)驗化裁而來[12]。方中以人參、附子為君藥，益氣溫陽、強心復脈;葶藶子、桑白皮為臣藥，瀉肺平喘、利水消腫;佐以豬苓增利水消腫、大黃增逐瘀通脈并解附子之毒、茯苓利水且具有養(yǎng)心之效;諸藥合用，共奏益氣溫陽、強心利水之功。現(xiàn)代藥理研究顯示，參附強心丸能抑制慢性心衰模型大鼠的心腔擴大趨勢和心室重塑，增強心臟泵血功能，提高心輸出量，明顯改善心室的收縮和舒張功能[26-28];同時該藥可降低慢性心衰模型大鼠血管緊張素Ⅱ和醛固酮水平，調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)細胞因子的分泌，上調(diào)心肌抗凋亡因子Bcl-2的表達，起到保護心肌細胞等作用[18，29]。

目前，慢性心衰的診斷方法主要以患者臨床癥狀結(jié)合紐約心臟病協(xié)會心功能分級和 LVEF為主[30]。BNP是一種體液因子，當心衰患者心室處于壓力負荷增加、機械牽拉等狀態(tài)時，心肌細胞會受到刺激，從而合成BNP[31]。BNP對心功能不全具有代償作用，其水平高低能夠用于評估心衰嚴重程度[32]。NT-proBNP是BNP前體肽鏈結(jié)構(gòu)氮末端產(chǎn)物，與BNP等摩爾分泌，可以有效反映慢性心衰患者的病情[33]。LVEDD、LVESD能夠有效反映心衰患者心臟大小和泵血功能，是臨床上常見的心臟彩超指標[34]。本研究結(jié)果顯示，試驗組患者的總有效率、治療后LVEF水平均顯著高于對照組，治療后NT-proBNP、BNP、LVEDD，LVESD水平均顯著低于對照組;同時兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義。

綜上所述，參附強心丸聯(lián)合化學藥常規(guī)治療慢性心衰的療效與安全性均較好。本研究局限性包括：（1）納入研究較少，僅有7項研究，故未進行發(fā)表偏倚分析，可能會存在一定的風險;（2）納入文獻質(zhì)量不高，僅3篇提及使用隨機數(shù)字表法或抽簽法進行隨機分配，研究無盲法，可能會導致研究結(jié)果偏倚;（3）各研究的設計、干預措施、治療周期、診斷標準等均不同，可能會導致療效偏倚;（4）僅兩項研究提及中醫(yī)證型分類，其余研究均缺少中醫(yī)相關內(nèi)容，不利于中成藥在辨證論治的基礎上使用，會對其療效研究有一定影響;（5）不良反應報道缺乏具體數(shù)據(jù)的支持。因此本結(jié)論尚需通過開展更多嚴謹?shù)摹⒋髽颖尽⒏哔|(zhì)量的RCT來驗證。建議可在未來研究中關注多種生物標志物的聯(lián)合檢測，如超敏心肌肌鈣蛋白T、生長分化因子15等，以提升慢性心衰的診斷和治療水平[35-36];同時加強對不良反應的監(jiān)測，以獲得更全面的臨床評價。

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（收稿日期：2020-12-04 修回日期：2021-01-22）

（編輯：陳 宏）