復方丹參滴丸改善阿司匹林抵抗有效性和安全性的Meta分析

郭紅鑫 喬利杰 衛靖靖 于瑞 李彬 彭廣操 王永霞 朱明軍

摘 要 目的：系統評價復方丹參滴丸改善阿司匹林抵抗的有效性與安全性，為臨床用藥提供循證參考。方法：計算機檢索中國知網、維普網、萬方數據、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Embase、Cochrane圖書館等數據庫，收集復方丹參滴丸（試驗組）對比阿司匹林（對照組）的隨機對照研究（RCT），檢索時限均為各數據庫建庫起至2020年9月。篩選文獻、提取數據后，采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0推薦的偏倚風險評估工具對納入文獻質量進行評價，采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析、發表偏倚分析。結果：共納入10項RCT，共計800例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者二磷酸腺苷（ADP）誘導的血小板聚集率（PAR）顯著低于對照組[SMD=-2.63，95%CI（-3.56，-1.70），P<0.000 01];按治療周期進行的亞組分析結果顯示，治療2周[SMD=-2.11，95%CI（-2.75，-1.46），P<0.000 01]、治療4周[SMD=-2.84，95%CI（-4.26，-1.41），P<0.000 1]、治療8周[SMD=-2.63，95%CI（-3.21，-2.04），P<0.000 01]時試驗組患者ADP誘導的PAR均顯著低于對照組。試驗組患者花生四烯酸（AA）誘導的PAR顯著低于對照組[SMD=-2.44，95%CI（-3.64，-1.24），P<0.000 1];按治療周期進行的亞組分析結果顯示，治療2周[SMD=-2.56，95%CI（-3.26，-1.85），P<0.000 01]、治療4周[SMD=-2.45，95%CI（-4.79，-0.10），P=0.04]、治療8周 [SMD=-2.38，95%CI（-2.94，-1.82），P<0.000 01]時試驗組患者AA誘導的PAR均顯著低于對照組。試驗組患者治療后ADP誘導的PAR下降值[SMD=2.24，95%CI（1.36，3.13），P<0.000 01]、AA誘導的PAR下降值 [SMD=2.42，95%CI（1.94，2.89），P<0.000 01]、有效率[RR=8.56，95%CI（4.38，16.74），P<0.000 01]均顯著高于對照組，試驗組患者普通不良反應發生率[RR=0.30，95%CI（0.15，0.60），P=0.000 6]、缺血事件發生率[RR=0.13，95%CI（0.07，0.27），P<0.000 01]和治療后CR、PF（P<0.05）均顯著低于對照組;兩組患者出血事件發生率比較，差異無統計學意義[RR=0.78，95%CI（0.34，1.78），P=0.55]。發表偏倚結果顯示，本研究存在發表偏倚的可能性較小。結論：復方丹參滴丸可有效改善患者阿司匹林抵抗，且安全性較好。

關鍵詞 復方丹參滴丸;阿司匹林抵抗;Meta分析;有效性;安全性

中圖分類號 R541 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）06-0743-07

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the effectiveness and safety of Compound danshen dripping pills in improving aspirin resistance， and to provide evidence-based evidence for clinical drug use. METHODS： Retrieved from CNKI， VIP， Wanfang database， CBM， PubMed， Embase， the Cochrane Library， randomized controlled trials （RCTs） about Compound danshen dripping pills （trial group） versus aspirin （control group） were collected during the inception to Jun. 2020. After literature screening and data extraction， bias risk assessment tool recommended by the Cochrane evaluation manual handbook 5.1.0 was used to evaluate the quality of the included literatures， and Rev Man 5.3 software was used for Meta-analysis and publication bias analysis. RESULTS： A total of 10 RCTs were included， with a total of 800 patients. Meta-analysis showed that the platelet aggregation rate （PAR） induced by adenosine diphosphate （ADP） in trial group was significantly lower than that of control group [SMD=-2.63， 95%CI （-3.56， -1.70）， P<0.000 01]. Results of sub-group analysis by treatment cycle showed that PAR induced by ADP in trial group after 2 weeks of treatment [SMD=-2.11，95%CI（-2.75，-1.46），P<0.000 01]， 4 weeks of treatment [SMD=-2.84，95%CI（-4.26，-1.41），P<0.000 1] and 8 weeks of treatment [SMD=-2.63，95%CI（-3.21，? ? -2.04），P<0.000 01] was significantly lower than control group. PAR induced by arachidonic acid （AA） of trial group was significantly lower than that of control group [SMD=? ?-2.44， 95%CI （-3.64， -1.24）， P<0.000 1]. Results of sub-group analysis by treatment cycle showed that PAR induced by AA in trial group after 2 weeks of treatment [SMD=-2.56，95%CI（-3.26，-1.85），P<0.000 01]， 4 weeks of treatment of [SMD=-2.45，95%CI（-4.79，-0.10），P=0.04]， 8 weeks of treatment [SMD=-2.38，95%CI（-2.94，-1.82），P<0.000 01] was significantly lower than control group. The decrease of ADP-induced PAR [SMD=2.24， 95%CI （1.36， 3.13）， P<0.000 01]， AA-induced PAR [SMD=2.42， 95%CI （1.94， 2.89）， P<0.000 01] and response rate [RR=8.56，95%CI（4.38，16.74），P<0.000 01] in trial group were significantly higher than control group， while the incidence of ADR [RR=0.30，95%CI（0.15，0.60），P=0.000 6]， the incidence of ischemic events [RR=0.13，95%CI（0.07，0.27），P<0.000 01]， CR and RF after treatment （P<0.05） were significantly lower than control group. There was no statistical significant difference in the incidence of bleeding events between 2 groups [RR=0.78， 95% CI （0.34， 1.78）， P=0.55]. The results of publication bias showed that there was less possibility of publication bias in this study. CONCLUSIONS： Compound danshen dripping pills can effectively improve aspirin resistance and has good safety.

KEYWORDS? ?Compound danshen dripping pills; Aspirin resistance; Meta-analysis; Efficacy; Safety

阿司匹林可被廣泛用于心腦血管疾病的一級和二級預防，以防止或減少相關心腦血管事件的發生[1]。該藥可通過乙酰化環氧合酶來抑制花生四烯酸（AA）向前列腺素H2的轉化，減少血栓素A2（TXA2）的形成[2]，從而達到抑制血小板聚集和血栓形成的目的[3]。然而臨床實踐發現，部分患者雖接受了規范的阿司匹林治療，但仍會發生心肌梗死、心絞痛、腦卒中等不良心腦血管事件，其原因可能為阿司匹林抵抗（AR）[4]，這一原因已逐漸得到學者的認可[2]。

AR是由于阿司匹林不能抑制TXA2的生成，從而不能發揮抑制血小板聚集和活化的作用[5]。根據抑制TXA2生成的失敗和阻止臨床血栓栓塞性缺血事件發生的失敗，AR分為實驗室抵抗和臨床抵抗[6]。在長期接受阿司匹林治療的患者中，AR患者比阿司匹林敏感患者發生重大心臟疾病和血栓性疾病的風險更高[7]。有報道發現，高達10%～20%的阿司匹林使用者對阿司匹林產生了抵抗[8]，而在我國，AR在服用抗血小板藥物的患者中較為常見[9]。AR引起的心腦血管疾病若無法得到有效控制，會增加患者的病死率和住院率[10]。因此，在臨床實踐中應予以重視。

中醫藥治療AR療效顯著，已逐漸成為改善AR的理想治療方法[11]。有研究指出，含有丹參素等中藥有效提取成分，丹參、三七等單味中藥以及復方丹參滴丸、麝香心腦通片等中藥復方可通過多靶點抑制血小板活化，而發揮良好的血小板聚集抑制作用，能在一定程度上改善AR[12]。其中，復方丹參滴丸是治療冠心病的中成藥，具有活血化瘀、理氣止痛的功效，可用于治療氣滯血瘀所致的胸痹[13]。有研究表明，復方丹參滴丸具有調節機體脂質代謝、抗炎、抗氧化、改善血管功能、抑制血小板活化和血栓形成等作用[14]。目前，已有多項臨床研究報道了復方丹參滴丸可改善AR，但其有效性和安全性存在爭議[15-24]，且尚未有系統評價，這在一定程度上限制了復方丹參滴丸的使用。基于此，本研究采用Meta分析的方法系統評價了復方丹參滴丸改善AR的有效性和安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT）;語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 所有患者均確診為AR。AR可通過以二磷酸腺苷（ADP）和花生四烯酸（AA）為誘導劑誘導的血小板聚集率（PAR）來進行判定[25-26]。AR具體診斷標準：ADP誘導的PAR≥70%，AA誘導的PAR≥20%;滿足上述兩項標準者為AR，只滿足1項者為阿司匹林半抵抗（ASR），兩項都不滿足者為阿司匹林敏感[27]。其他診斷標準：血栓彈力圖檢測AA誘導的PAR≥50%為AR，反之則為阿司匹林敏感[28]。本研究納入AR患者為AR+ASR;患者性別、年齡不限。

1.1.3 干預措施 對照組患者給予阿司匹林治療，伴或不伴相關其他治療（包括他汀類降脂藥、β受體阻滯劑等）;試驗組患者給予復方丹參滴丸+對照組干預措施。

1.1.4 結局指標 ①ADP誘導的PAR;②AA誘導的PAR;③治療后ADP誘導的PAR下降值;④治療后AA誘導的PAR下降值;⑤治療后凝血速率（CR）;⑥治療后血小板功能（PF）;⑦有效率;⑧普通不良反應發生率，包括頭暈、頭痛、上腹部不適、面色潮紅等;⑨缺血事件發生率，包括心絞痛發作、心肌梗死、腦梗死等;⑩出血事件發生率，包括消化道大出血、出血性腦卒中等。療效判定標準——顯效：治療后PAR達到阿司匹林敏感;有效：治療后PAR在原基礎上下降大于20%，但仍未達阿司匹林敏感;無效：未達上述標準;有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%[29]。

1.1.5 排除標準 ①重復發表的文獻;②非本研究目的文獻;③存在明顯數據錯誤以及結局指標不符的文獻;④無療效評價指標或缺乏規范的療效評價標準的文獻;⑤個案、綜述、會議論文;⑥聯合應用其他中藥或中醫治療方案的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索中國知網、維普網、萬方數據、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Embase、Cochrane 圖書館等數據庫。中文檢索詞為“復方丹參滴丸”“阿司匹林抵抗”“阿司匹林低反應”“阿司匹林無反應”;英文檢索詞為“Compound danshen dripping pills”“Aspirin resistance”“Aspirin low response”“Aspirin non-responder”。采用主題詞和自由詞結合的檢索方式，或單用主題詞或自由詞進行檢索以確保檢索文獻的完整性;檢索時限均為各數據庫建庫起至2020年9月。

1.3 文獻篩選與數據提取

由2位研究者按納入與排除標準獨立篩選文獻，通過Endnote X8軟件對檢索文獻進行管理識別。查重后，閱讀標題和摘要初步排除明顯不符合標準的文獻，同一研究在多處發表時只選取資料最完整的文獻，再進一步閱讀全文后確定是否納入。如遇分歧則由第3位研究者審定。提取資料包括第一作者、發表年份、主要疾病、AR診斷指標、AR檢測方法、患者例數、年齡、干預措施、結局指標等。

1.4 文獻質量評價

采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0推薦的偏倚風險評估工具對納入文獻質量進行評價，具體包括隨機序列的產生、是否分配隱藏、是否對受試者和研究者采用盲法、研究結果盲法評價、結果數據是否完整、是否選擇性報道研究結果及是否存在其他偏倚來源，上述條目均分為“低風險”“高風險”和“不清楚”[30]。

1.5 統計學方法

采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）及其95%置信區間（CI）表示;連續性變量以標準化均數差（SMD）及其95%CI表示。對各效應合并結果進行異質性檢驗。若P>0.1或I 2≤50%，表示各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型進行分析;反之，則采用隨機效應模型進行分析。采用倒漏斗圖和Eggers檢驗進行發表偏倚分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與納入研究基本信息

初檢共得到相關文獻250篇，經閱讀標題、摘要及全文后，最終納入10篇文獻[15-24]（1篇文獻因在中國知網中無法獲得全文[22]，故通過其他途徑檢索后獲得）。共計800例患者，其中試驗組399 例、對照組401例。文獻篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1（表中，ADP0表示濃度不詳的ADP誘導的PAR≥70%;ADP1表示10 μmol/L ADP誘導的PAR≥70%;ADP2表示10 mmol/L ADP誘導的PAR≥70%;ADP3表示1.0 mmol/L ADP誘導的PAR≥70%。AA1表示0.5 mmol/L AA誘導的PAR≥20%;AA2表示0.5 g/L AA誘導的PAR≥20%;AA3表示血栓彈力圖檢測AA誘導的PAR≥50%）。

2.2 納入文獻質量評價結果

10項研究均為RCT[15-24]，其中4項研究采用隨機數字表法[17，22-24]，其余6項研究僅提及隨機[15-16，18-21];所有研究均未提及分配方案隱藏、盲法;均具體描述干預措施及結局指標;均未報道退出或失訪的情況，均不清楚是否存在其他偏倚來源，詳見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 ADP誘導的PAR 8項研究報道了ADP誘導的PAR[16，18-24]。各研究間有統計學異質性（P<0.000 01，I 2=94%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患者ADP誘導的PAR顯著低于對照組[SMD=-2.63，95%CI（-3.56，-1.70），P<0.000 01]。

按治療周期進行亞組分析。①治療2周：2項研究報道了治療2周時ADP誘導的PAR[16，18]。Meta分析結果顯示，試驗組患者ADP誘導的PAR顯著低于對照組[SMD=-2.11，95%CI（-2.75，-1.46），P<0.000 01]。②治療4周：5項研究報道了治療4周時ADP誘導的PAR[19-21，23-24]。Meta分析結果顯示，試驗組患者ADP誘導的PAR顯著低于對照組[SMD=-2.84，95%CI（-4.26，-1.41），P<0.000 1]。③治療8周：1項研究報道了治療8周時ADP誘導的PAR[22]。Meta分析結果顯示，試驗組患者ADP誘導的PAR顯著低于對照組[SMD=-2.63，95%CI（-3.21，-2.04），P<0.000 01]，詳見圖5。

2.3.2 AA誘導的PAR 6項研究報道了AA誘導的PAR[16-18，22-24]。各研究間有統計學異質性（P<0.000 01，I 2=94%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，試驗組患者AA誘導的PAR顯著低于對照組[SMD=-2.44，95%CI（-3.64，-1.24），P<0.000 1]。

按治療周期進行亞組分析。①治療2周：2項研究報道了治療2周時AA誘導的PAR[16，18]。Meta分析結果顯示，試驗組患者AA誘導的PAR顯著低于對照組[SMD=-2.56，95%CI（-3.26，-1.85），P<0.000 01]。②治療4周：3項研究報道了治療4周時 AA誘導的PAR[17，23-24]。Meta分析結果顯示，試驗組患者AA誘導的PAR顯著低于對照組[SMD=-2.45，95%CI（-4.79， -0.10），P=0.04]。③治療8周：1項研究報道了治療8周時 AA誘導的PAR[22]。Meta分析結果顯示，試驗組患者AA誘導的PAR顯著低于對照組[SMD=-2.38，95%CI（-2.94，? -1.82），P<0.000 01]，詳見圖7。

2.3.3 治療后ADP誘導的PAR下降值 3項研究報道了ADP誘導的PAR下降值[16，20，23]，各研究間有統計學異質性（P=0.005，I 2=81%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖8。Meta分析結果顯示，試驗組患者治療后ADP誘導的PAR下降值顯著高于對照組[SMD=2.24，95%CI（1.36，3.13），P<0.000 01]。

2.3.4 治療后AA誘導的PAR下降值 2項研究報道了治療后AA誘導的PAR下降值[16，23]。各研究間無統計學異質性（P=0.79，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖9。Meta分析結果顯示，試驗組患者治療后AA誘導的PAR下降值顯著高于對照組[SMD=2.42，95%CI（1.94，2.89），P<0.000 01]。

2.3.5 治療后CR 1項研究報道了CR[15]。結果顯示，試驗組患者治療后CR顯著低于對照組（P<0.05）。

2.3.6 治療后PF 1項研究報道了PF[15]。結果顯示，試驗組患者治療后PF顯著低于對照組（P<0.05）。

2.3.7 有效率 2項研究報道了有效率[17，19]。各研究間無統計學異質性（P=0.81，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖10。Meta分析結果顯示，試驗組患者的有效率顯著高于對照組[RR=8.56，95%CI（4.38，16.74），P<0.000 01]。

2.3.8 普通不良反應發生率 3項研究報道了普通不良反應發生率[21，23-24]。各研究間無統計學異質性（P=1.00，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖11。Meta分析結果顯示，試驗組患者普通不良反應發生率顯著低于對照組[RR=0.30，95%CI（0.15，0.60），P=0.000 6]。

2.3.9 缺血事件發生率 3項研究報道了缺血事件發生率[15，19，23]。各研究間無統計學異質性（P=0.33，I 2=9%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖12。Meta分析結果顯示，試驗組患者缺血事件發生率顯著低于對照組[RR=0.13，95%CI（0.07，0.27），P<0.000 01]。

2.3.10 出血事件發生率 4項研究報道了缺血事件發生率[15，19，21，23]。各研究間無統計學異質性（P=0.95，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖13。Meta分析結果顯示，兩組患者出血事件發生率比較，差異無統計學意義[RR=0.78，95%CI（0.34，1.78），P=0.55]。

2.4 發表偏倚分析

以ADP誘導的PAR為指標繪制倒漏斗圖。結果，雖然各研究散點分散在倒漏斗圖內外，但圖形分布基本對稱，提示本研究存在發表偏倚的可能性較小，詳見圖14。

以ADP誘導的PAR為指標進行Eggers檢驗。結果，t=-0.98，P=0.364>0.05，提示本研究未發現明顯發表偏倚，但由于文獻數量相對較少，可信度需要進一步商榷，詳見圖15。

3 討論

隨著社會經濟的發展、人口老齡化的加劇，我國心血管疾病的患病率較高，據2019年統計數據顯示，我國心血管疾病現患病人數約3.30億，其中腦卒中1 300萬、冠心病1 100萬[31]。且缺血性心臟病、缺血性腦卒中占心血管疾病總死亡人數的50%以上[32]，嚴重威脅人們的生命安全，因此對缺血性心血管疾病的防治需加強。

阿司匹林可將心血管疾病高危患者的嚴重血栓性血管事件發生率和病死率降低約25%，但AR的產生大大降低了阿司匹林對血栓性心血管疾病的防治作用[33]。目前，針對病因治療較為困難，增加阿司匹林劑量后改善AR的效果有限且出血風險增加，患者獲益不明顯[5]。AR的發病機制復雜，可能與患者用藥依從性或藥物藥動學特征有關，如患者的依從性差、血小板高周轉率、TXA2代謝途徑改變、藥物相互作用（如非甾體類抗炎藥和質子泵抑制劑）、血小板環氧合酶1再生、基因多態性等[34]，但目前尚未明確。

近年來，復方丹參滴丸等中藥制劑改善AR取得了良好的臨床效果[11]。該藥主要由丹參、三七和冰片等中藥組成，方中丹參活血通脈、祛瘀養血，三七活血、化瘀、止痛，冰片開竅醒神，諸藥合用共奏活血化瘀、理氣止痛的功效[35]。成分研究顯示，丹參中含有丹參素、丹酚酸B等，三七含有三七皂苷R1等，冰片含有右旋龍腦等，各成分相互協同，發揮抗血小板聚集、抗自由基、穩定血管內皮、提高心腦血管系統藥物濃度，活血化瘀和理氣止痛等作用[36-38]。現代藥理研究發現，復方丹參滴丸可多部位、多層面和多靶點抑制血小板的活化和聚集[20]，其主要機制可能包括：（1）通過抑制血小板內磷酸二酯酶的活性，使環磷酸腺苷表達增加，同時可降低TXA2的生成，以發揮抑制血小板聚集的作用[39-40];（2）可降低血漿α-膜顆粒蛋白GMP-140水平，而GMP-140在血栓形成過程中起始動作用，促使血小板黏附、聚集[41];（3）抑制血小板胞膜蛋白激酶B的活性，而蛋白激酶B在血小板聚集中起重要作用[42];（4）丹參酮ⅡA能明顯下調內皮細胞中環氧化酶2編碼基因和蛋白的表達[43]。由此推測，復方丹參滴丸可能通過上述多種途徑改善AR。

本研究結果顯示，相對于對照組，復方丹參滴丸可顯著降低ADP和AA誘導的PAR、CR，降低普通不良反應和缺血事件的發生率，抑制治療后PF，提高ADP和AA誘導的PAR下降值及有效率，提示該藥可有效改善AR、降低缺血風險且不增加出血風險。亞組分析結果顯示，試驗組患者ADP和AA誘導的PAR均顯著低于對照組。發表偏倚分析結果顯示，本研究存在發表偏倚的可能性較小。

綜上所述，復方丹參滴丸可有效改善AR，且安全性較好。本研究的局限性包括：（1）大部分研究均為單中心小樣本調查;（2）納入的患者基礎疾病、診斷檢驗方法、治療療程等有所不同，加之納入研究樣本量大小的差異，可能是臨床異質性產生的原因;（3）納入研究均為中文文獻，因此該結論是否適用于其他人群尚不清楚;（4）納入研究總體質量較低，結論的可信度有限;（5）各指標納入的研究數量以及患者數量相對較少;（6）治療周期偏短，可能無法反映復方丹參滴丸改善AR的長期作用。因此，在后續復方丹參滴丸治療AR的臨床研究中，應注重方法學質量的提升，增加盲法的實施以提高證據質量、減少偏倚風險;此外，關于AR診斷與療效判定標準尚未統一，未來需要制定更加標準化、可量化的指標，以支持研究質量的提升。因此，本結論有待更多設計嚴謹、實施規范的多中心隨機對照雙盲試驗進一步驗證。

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（收稿日期：2020-10-20 修回日期：2021-01-12）

（編輯：陳 宏）