國醫大師治療肝硬化用藥規律研究*

許夢瑩，劉輝，萬偉霞，李方

鄭州市第九人民醫院，河南 鄭州 450000

肝硬化是由多種病因長期反復作用形成的彌漫性、纖維性、壞死性肝損害，病理組織學上有廣泛的肝細胞壞死、結節性再生，周圍有致密的肝間隔，隨后肝實質消退和塌陷，導致肝血管結構顯著扭曲，肝臟逐漸變形、變硬發展而來[1-2]。隨著肝硬化的持續發展，由代償期進入失代償期，常出現腹水、電解質紊亂、肝性腦病等并發癥，因此，早期積極阻止肝硬化的發生發展尤為重要。世界衛生組織研究數據顯示，在世界范圍內每年約有65萬患者死于乙型肝炎病毒感染誘發的肝功能衰竭、肝硬化、肝癌疾病[3]。我國由乙型肝炎病毒感染引起的肝硬化患者約占60%[4]，隨著人們生活方式和飲食結構的變化，尤其是飲酒量的增加，肝硬化發病率呈逐年上升趨勢。

目前，西醫治療肝硬化多采用保肝、利尿、補充白蛋白等措施，如一項臨床研究發現，肝硬化患者在服用抗病毒藥物恩替卡韋5年后，肝硬化患者的肝纖維化消退，有治療時間不受限制，HBsAg丟失率低，抗-HBs血清轉換率低等缺點[5]。此外，雖然肝移植是目前唯一有效的治療肝硬化的手段，但因肝臟來源有限，且手術費用高，臨床中難以推廣[6]。中醫治療肝硬化的方法多樣，如臨床中常見的中藥內服、灌腸、敷臍、針灸等[7-9]，中醫多主張中醫學與現代醫學相結合，辨證與辨病相結合，整體與局部相結合，內治與外治相結合。因此，臨床中部分肝硬化患者在接受西醫治療的同時，也會接受中醫藥治療，獲得較好的臨床療效。已選出的國醫大師代表了我國現代中醫的最高水平，他們在治療肝硬化方面具有豐富的臨床經驗。因此，本研究以中國知網、萬方、維普數據庫為檢索源，篩選國醫大師治療肝硬化的相關文獻報道，構建國醫大師治療肝硬化數據庫，開展相應的用藥規律挖掘，以充分挖掘國醫大師治療肝硬化的用藥規律，為肝硬化的深入研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 處方來源以中國知網(CNKI)、萬方(Wanfang)、維普(VIP)數據庫文獻報道為檢索源，以“肝硬化”和90位國醫大師名字為關鍵詞，進行相應的文獻檢索和篩選。

1.2 處方納入標準方劑中具有明確的藥物組成、劑量，且是口服湯劑。

1.3 處方排除標準①診斷不屬于肝硬化；②組方內容完全重復的方劑；③開具藥物是治療其他相關并發癥。

1.4 國醫大師治療肝硬化數據庫的建立將符合納入標準的處方錄入“中醫傳承輔助平臺(V2.5)”軟件，建立國醫大師治療肝硬化數據庫，同時，錄入后由另一人負責核對處方內容。

1.5 國醫大師治療肝硬化的用藥規律挖掘通過“中醫傳承輔助平臺(V2.5)”系統的“頻次統計”“ 組方規律”“新方分析”板塊，挖掘國醫大師治療肝硬化的用藥規律。

2 結果

2.1 一般情況共篩選出16位國醫大師治療肝硬化相關文獻報道，結果見表1，共匯總治療肝硬化的處方 97首。

表1 三屆國醫大師治療肝硬化文獻情況

2.2 用藥頻次通過“中醫傳承輔助平臺(V2.5)”軟件中“頻次統計”板塊，對國醫大師治療肝硬化的處方進行“用藥頻次”統計，共涉及209味中藥，其中頻次≥20次的有20味，如白術、茯苓、茵陳等，結果見表2。

表2 處方中使用頻次≥20次的藥物 次

2.3 基于關聯規則的組方規律分析通過“中醫傳承輔助平臺(V2.5)”軟件中“組方規律”板塊，對藥對出現的頻次進行排序，其中，頻次前3位的藥對分別是“茯苓，白術”“茯苓，澤瀉”“白術，澤瀉”，結果見表3。同時采用“組方規律”中的關聯規則板塊對上述藥物組合進行關聯規則分析，結果見表4和圖 1。

表3 處方中使用頻次 ≥21次的藥物組合 次

表4 處方中藥物組合關聯規則(置信度 >0.9)

圖1 國醫大師治療肝硬化關聯規則網絡展示

2.4 組方規律分析

2.4.1 基于復雜系統熵聚類的藥物間關聯度分析 通過“中醫傳承輔助平臺(V2.5)”軟件中“新方分析”板塊，對國醫大師治療肝硬化的處方進行熵聚類分析，同時對關聯系數大于 0.0562的藥對進行列表展示，結果見表5。

2.4.2 基于復雜系統熵聚類的藥物核心組合分析 通過“中醫傳承輔助平臺(V2.5)”軟件中“新方分析”板塊，基于復雜系統熵聚類，對國醫大師治療肝硬化的處方進行核心組合分析，結果見表6。

表6 基于復雜系統熵聚類的藥物核心組合

2.4.3 基于無監督熵層次聚類的新處方分析 通過“中醫傳承輔助平臺(V2.5)”軟件中“新方分析”板塊，運用無監督熵層次聚類算法，對國醫大師治療肝硬化的處方進行新處方分析，結果見表7和圖2。

圖2 基于無監督熵層次聚類的新處方網絡展示

表7 基于無監督熵層次聚類的新處方

3 討論

中醫學中并無肝硬化病名記載，但根據其臨床特征及發病特點，可歸屬于“積聚”“臌脹”“黃疸”“癥瘕”等范疇[10-12]。針對肝硬化的病因病機，歷代醫家對其提出不同的觀點及相應的治療方案?！吨T病源候論》云：“虛勞之人，陰陽傷損，血氣凝澀，不能宣通經絡，故積聚于內也?！盵13]朱丹溪《格致余論·臌脹論》云：“七情內傷，六淫外侵，飲食不節，房勞致虛，脾土之陰受傷，轉輸之官失職，胃雖受谷不能運化……氣化燭，血癖郁，而為熱；熱留而久，氣化成濕，濕熱相生，遂生脹滿。經曰鼓脹是也。”[14]國醫大師李佃貴認為，肝硬化的基本病機是濁毒內蘊，氣滯血瘀，毒入肝絡，而肝氣郁結，絡脈阻塞，水濕內停，血瘀肝硬，損及肝腎，是本病的基本病理變化。因此，肝硬化的治療應以化濁解毒為主，兼以疏肝、祛瘀、利水、補虛等[15]。張聲生教授提出分期論治肝硬化的觀點，即代償期以理氣健脾、活血消癥為基本治法，失代償期以健脾益氣、活血利水為基本治法，并針對肝硬化腹水，常選用當歸芍藥散加減或真武湯加減治療，獲得較好臨床療效[16]。由此可見，肝硬化的病因病機多為本虛標實，本虛之證以肝脾兩虛為主，而濕、熱、毒、瘀標實之證則貫穿肝硬化各個階段。

本研究結果顯示，國醫大師治療肝硬化時使用頻次位居前10位的中藥有白術、茯苓、茵陳、澤瀉、鱉甲、甘草、丹參、厚樸、當歸、郁金；常用藥物組合有 “茯苓-白術”“茯苓-澤瀉”“白術-澤瀉”“茯苓-白術-澤瀉”“ 白術-茵陳”“茯苓-鱉甲”“茵陳-茯苓”“茯苓-豬苓”“白術-茯苓-茵陳”“白術-鱉甲”等，皆屬于健脾祛濕、行氣消癥、疏肝化瘀之品，體現了國醫大師治療肝硬化的用藥規律?！督饏T要略》曰：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”。[17]中醫學認為，“氣虛血滯、濕熱內蘊”是早期肝硬化的病機所在。因此，治療肝病時常與健脾藥物配伍，馮全生教授認為，“肝病之所發，其重在脾”，善從“脾”的角度分期論治肝硬化，早期以“行氣理脾”“益胃通脾”為主，中后期以舒絡緩脾、補益健脾、利水運脾等為主，從而通暢氣血、調節恢復五臟生理功能[18]。

基礎研究亦表明，國醫大師治療肝硬化時使用頻次居前10位的藥物能改善肝臟相關疾病，如蔣征奎等[19]采用四氯化碳誘導大鼠肝纖維化模型，并給予茯苓皮水提物，發現茯苓皮水提物可顯著降低大鼠血清中天冬氨酸轉氨酶、谷丙轉氨酶、層粘連蛋白、透明質酸、羥脯氨酸水平及肝組織中的丙二醛含量，HE染色結果顯示，肝組織纖維化程度明顯減輕，表明茯苓皮具有較好的抗肝纖維化作用。陳少東等[20]在探討茵陳醇提物對游離脂肪酸刺激HepG2細胞所致肝脂毒性的抑制作用及機制過程中，發現不同劑量的茵陳醇提物具有顯著抑制長鏈游離脂肪酸誘導的HepG2細胞內三酰甘油、腫瘤壞死因子-α分泌量，其作用機制可能與抑制ctsb表達從而抑制NF-κB活化有關。朱金照等[21]研究發現，白術可顯著改善肝硬化大鼠腸道動力，其作用機制可能與調節腸道組織中胃動素、血管活性腸肽及生長抑素活性有關。由此可見，上述藥物可通過不同途徑，不同靶點間接或直接改善肝臟相關疾病，也間接體現了三屆國醫大師治療肝硬化時臨方選藥的科學性及合理性。

圖1中，白術、茯苓、陳皮、丹參、厚樸、豬苓、黃芪、澤瀉、鱉甲、茵陳、黃連、枳實、甘草體現了國醫大師治療肝硬化的用藥理念，且與《蘭室秘藏》中的中滿分消丸藥物組成不謀而合，即采用白術、茯苓、甘草健脾益氣，黃芪、陳皮、枳實、厚樸行氣消積，寬胸散結，豬苓、澤瀉利水滲濕，茵陳、鱉甲、黃連清泄邪熱，丹參活血化瘀，諸藥合用，共奏健脾祛濕，滋陰疏肝，行氣消癥之功[22]。采用熵層次聚類共形成6個新處方：①垂盆草-田基黃-白英-川芎-紅景天；②垂盆草-虎杖-穿山甲-茯苓-豬苓-澤瀉；③黨參-莪術-三棱-砂仁-枳實-黃連；④楮實子-菟絲子-萆薢-旱蓮草-老鸛草-太子參；⑤黃芩-知母-姜黃-柴胡-郁金-薄荷；⑥麥冬-青皮-枸杞子-北沙參-川楝子?？梢?，國醫大師在治療肝硬化時除善用健脾祛濕藥物外，還喜與滋陰補虛、清熱解毒、理氣等藥物配伍。以新處方⑥麥冬-青皮-枸杞子-北沙參-川楝子為例，其藥味組成與《續名醫類案》中的一貫煎用藥思路較一致，體現了國醫大師在治療肝硬化時喜用滋陰疏肝法[23]?？傊?，本研究采用數據挖掘技術研究總結國醫大師治療肝硬化的用藥規律及學術經驗，為中醫學在肝硬化治療領域進一步深入研究提供參考。