血漿組織蛋白酶S和血小板反應(yīng)蛋白-1對急性大面積腦梗死患者住院病死率的預(yù)測價值分析

劉慧 王延輝 鄭敏 姜浩威

腦梗死是血循環(huán)障礙導(dǎo)致大腦局部組織缺血缺氧并引發(fā)軟化和壞死的缺血性腦卒中[1]。急性大面積腦梗死(acute massive cerebral infarction，AMCI)是較為嚴重的腦梗死類型，由于大腦動脈主干、皮質(zhì)支或頸動脈主干發(fā)生缺血性和出血性卒中，導(dǎo)致該動脈供血區(qū)域的腦組織發(fā)生缺血性壞死，患者預(yù)后大多較差，嚴重影響生活質(zhì)量和生命安全[2]。動脈粥樣硬化是腦梗死發(fā)生的主要病理基礎(chǔ)[3]。研究表明，血小板反應(yīng)蛋白-1(thrombospondin-1，TSP-1)、組織蛋白酶S(cathepsin S，Cat S)均在動脈粥樣硬化疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[4-6]。因此，本研究將通過檢測AMCI患者血漿Cat S、TSP-1水平，評估血漿Cat S、TSP-1水平對AMCI患者住院病死率的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年7月至2019年10月本院收治的AMCI患者112例作為觀察組，其中男70例，女42例；年齡50～78歲，平均(64.23±5.26)歲；體重指數(shù)20～24 kg/m2，平均(22.48±1.53)kg/m2。選取同期健康體檢者115例作為對照組，其中男72例，女43例；年齡52～79歲，平均(65.15±5.53)歲；體重指數(shù)21～25 kg/m2，平均(22.76±1.61)kg/m2。2組性別比、年齡、體重指數(shù)經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析和比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。根據(jù)30 d后的預(yù)后情況將AMCI患者分為生存組(n=92)和死亡組(n=20)。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：急性起病，有神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀或體征并持續(xù)>30 min，且CT檢查診斷為AMCI[7]。

1.2.2 排除標準：①患有肝腎功能障礙、心臟類疾病、惡性腫瘤、血液病、內(nèi)分泌類疾病及其他腦血管疾病者；②有影響血漿Cat S、TSP-1水平、血脂水平表達和測定的病理、生理、藥物因素者；③最近3個月內(nèi)參與其他臨床試驗者；④資料不真實或不完整者；⑤依從性差、不能按時復(fù)診者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準。所有受試對象及家屬知情并簽署知情同意書。

1.3 試劑與儀器 人Cat S酶聯(lián)免疫(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)試劑盒(貨號：SEB933Hu)購自上海恒斐生物科技有限公司；人TSP-1 ELISA試劑盒(貨號：YYSJH-1405)購自上海優(yōu)予生物科技有限公司；酶標儀(型號：MODEL550)購自美國Bio-Rad公司；全自動生化分析儀(型號：AU5800)購自美國貝克曼庫爾特有限公司。

1.4 血液采集及指標檢測 觀察組和對照組均為清晨抽取空腹外周靜脈血10 ml，置于EDTA管中，平均分成2份，一份使用ELISA法檢測患者血漿Cat S和TSP-1表達水平，試驗方法均按照試劑盒說明書進行。酶標儀測定吸光度值，波長為450 nm，取3次重復(fù)平均值，根據(jù)標準液吸光度結(jié)果與標準液濃度繪制標準曲線，得出換算方程，計算Cat S和TSP-1水平。另一份使用全自動生化分析儀檢測總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)以及低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平。

1.5 頸動脈狹窄程度評定 根據(jù)北美癥狀性頸動脈內(nèi)膜切除試驗(North American Sympotomatic Carotid Endarterectomy Trial，NASCET)狹窄分級法[8]，測量橫斷面上最狹窄部位的直徑(N)和遠端正常血管的直徑(D)，狹窄率=(1-N/D)×100%。根據(jù)狹窄率將AMCI患者分為輕度狹窄組(狹窄率<50%，n=41)、中度狹窄組(50%≤狹窄率<70%，n=43)和重度狹窄組(70%≤狹窄率≤100%，n=28)。

2 結(jié)果

2.1 2組血漿Cat S和TSP-1水平比較 與對照組比較，觀察組患者血漿Cat S和TSP-1水平明顯升高(P<0.05)。見表1。

表1 2組血漿Cat S和TSP-1水平比較

2.2 2組血脂水平比較 與對照組比較，觀察組患者TC、TG、LDL-C水平明顯升高(P<0.05)，HDL-C水平明顯降低(P<0.05)。見表2。

表2 2組血脂水平比較

2.3 頸動脈不同狹窄程度組血漿Cat S和TSP-1水平比較 與輕度狹窄組比較，中度、重度狹窄組患者血漿Cat S和TSP-1水平明顯升高(P<0.05)；與中度狹窄組相比，重度狹窄組患者血漿Cat S和TSP-1水平明顯升高(P<0.05)。見表3。

表3 頸動脈不同狹窄程度組血漿Cat S和TSP-1水平比較

2.4 頸動脈不同狹窄程度組血脂水平比較 與輕度狹窄組相比，中度、重度狹窄組患者TC、TG、LDL-C水平明顯升高(P<0.05)，HDL-C水平明顯降低(P<0.05)；與中度狹窄組相比，重度狹窄組患者TC、TG、LDL-C水平明顯升高(P<0.05)，HDL-C水平明顯降低(P<0.05)。見表4。

表4 頸動脈不同狹窄程度組血脂水平比較

2.5 AMCI患者血漿Cat S、TSP-1水平與血脂水平的相關(guān)性 AMCI患者血漿Cat S水平與TC、TG水平均呈正相關(guān)(P<0.05)，與HDL-C水平呈負相關(guān)(P<0.05)，與LDL-C水平明顯不相關(guān)(P>0.05)；TSP-1水平與TC、TG、LDL-C水平均呈正相關(guān)(P<0.05)，與HDL-C水平呈負相關(guān)(P<0.05)。見表5。

表5 AMCI患者血漿Cat S、TSP-1水平與血脂水平的相關(guān)性

2.6 不同預(yù)后組血漿Cat S和TSP-1水平比較 與生存組相比，死亡組患者血漿Cat S和TSP-1水平明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 不同預(yù)后組血漿Cat S和TSP-1水平比較

2.7 影響AMCI患者預(yù)后的多因素分析 將AMCI患者住院期間是否病死作為因變量，以血漿Cat S、TSP-1、TC、TG、HDL-C、LDL-C水平為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，血漿Cat S和TSP-1水平升高均為AMCI患者死亡的危險因素(P<0.05)。見表7。

表7 影響AMCI患者預(yù)后的多因素分析

2.8 Cat S、TSP-1預(yù)測AMCI患者不良預(yù)后的ROC分析 AMCI患者預(yù)測住院期間是否病死，Cat S的ROC曲線下面積為0.734(95%CI：0.596～0.871)，截斷值為73.61 pg/ml，敏感度為65.0%，特異性為78.3%；TSP-1的ROC曲線下面積為0.707(95%CI：0.570～0.843)，截斷值為174.52 ng/ml，敏感度為85.0%，特異性為57.6%。見圖1。

圖1 Cat S、TSP-1預(yù)測AMCI患者不良預(yù)后的ROC分析

3 討論

AMCI患者多在頸動脈、大腦動脈等主干血管發(fā)生病變，病情變化快且易惡化，病死率高[9]。據(jù)報道顯示，AMCI患者病死率為5%～15%，占所有缺血性腦卒患者的3%～15%，且10%～20%AMCI患者在10 d內(nèi)易發(fā)生二次梗死[10,11]，若不及時給予有效治療，很容易發(fā)生各種不良事件，如腦水腫、顱內(nèi)壓增高及腦疝等疾病[12,13]，嚴重威脅患者生命安全。而最新數(shù)據(jù)顯示，隨社會老齡化的加劇，中國AMCI的發(fā)生率呈上升趨勢，雖然在AMCI的診斷、治療等方面都有顯著的進步，但在預(yù)后的研究上尚有待提高。

Cat S是半胱氨酸蛋白酶家族成員，在動脈粥樣硬化方面發(fā)揮重要作用。韓新生等[14]研究發(fā)現(xiàn)，Cat S在急性動脈粥樣硬化性腦梗死患者血清中表達明顯增高，認為Cat S參與腦梗死患者全身動脈血管的粥樣硬化過程。曾慶淦等[15]研究發(fā)現(xiàn)，Cat S在缺血性腦卒中患者血清中水平顯著高于健康人群，且在不同斑塊組中的水平為不穩(wěn)定斑塊組>穩(wěn)定性斑塊組>無斑塊組，在不同頸動脈狹窄程度組中的水平為重度狹窄組>中度狹窄組>輕度狹窄組，認為血清Cat S水平參與腦梗死的發(fā)生且與動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性和動脈狹窄程度密切相關(guān)。TSP-1是內(nèi)源性血管新生抑制因子，參與調(diào)節(jié)許多細胞功能及生物過程，如動脈粥樣硬化、血栓形成、內(nèi)皮細胞的增殖、凋亡等[16-18]。邊志穎等[19]研究發(fā)現(xiàn)，TSP-1在2型糖尿病合并頸動脈粥樣硬化患者血清中的水平明顯升高，認為其與大血管病變發(fā)生有關(guān)。趙新玲等[20]研究發(fā)現(xiàn)，血漿TSP-1水平越高，急性缺血性腦卒患者預(yù)后越差，認為TSP-1水平可用于急性缺血性腦卒中的早期診斷和預(yù)后評估。

本研究結(jié)果表明，觀察組患者血漿Cat S、TSP-1、TC、TG、LDL-C水平較對照組均明顯升高，HDL-C水平較對照組明顯降低，且血漿Cat S、TSP-1、TC、TG、LDL-C水平均隨頸動脈的狹窄加重明顯升高，HDL-C水平隨頸動脈的狹窄加重明顯降低；提示血漿Cat S、TSP-1水平與血脂水平均與AMCI的發(fā)生有關(guān)，且參與頸動脈的狹窄加重過程。AMCI患者血漿Cat S水平與TC、TG水平，TSP-1水平與TC、TG、LDL-C水平均呈正相關(guān)，血漿Cat S、TSP-1水平與HDL-C水平呈負相關(guān)；提示AMCI患者血漿Cat S、TSP-1水平與血脂水平密切相關(guān)，可能通過調(diào)控血脂水平參與疾病的發(fā)生發(fā)展。死亡組患者血漿Cat S和TSP-1水平較生存組明顯升高，均為AMCI患者死亡的危險因素，Cat S預(yù)測AMCI患者死亡的ROC曲線下面積為0.734，截斷值為73.61 pg/ml，敏感度為65.0%，特異性為78.3%；TSP-1的ROC曲線下面積為0.707，截斷值為174.52 ng/ml，敏感度為85.0%，特異性為57.6%；提示血漿Cat S和TSP-1水平對疾病不良預(yù)后均具有一定的預(yù)測價值，可作為AMCI患者不良預(yù)后的指標。

綜上所述，AMCI患者血漿Cat S、TSP-1水平明顯升高，且與血脂水平相關(guān)性明顯，可能同血脂水平一起影響AMCI的疾病進程，是影響AMCI患者死亡的危險因素，均可對AMCI患者預(yù)后進行評估。