玻璃體腔注射康柏西普對糖尿病眼底病變合并視網膜靜脈阻塞黃斑水腫患者的療效

史薇 王小元 張濤 劉亞男

糖尿病眼底病變(diabetic fundus disease，DFD)主要是指由糖尿病引起的一系列眼底病變，以糖尿病視網膜病變(DR)最為常見[1]。DFD患者因血管普遍受到不同程度的損害，加之受血液成分以及血液流變性等因素的影響，基因導致其他視網膜以及視神經的病變，包括視網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)以及視網膜動脈阻塞等，且以RVO最為常見[2]。兩者均會引起視網膜出血或(和)水腫，尤其是黃斑水腫乃是導致視力下降的關鍵因素。由此可見，針對DFD合并RVO黃斑水腫患者實施積極有效的治療顯得至關重要，亦是目前眼科醫務工作者及患者共同關注的熱點。既往，臨床上主要采用激光光凝以及激素抗炎等方式進行治療，但治療效果并不理想[3]。隨著近年來相關研究的逐漸深入，越來越多的學者發現血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)屬于黃斑水腫的重要因子，可能成為DFD合并RVO黃斑水腫的潛在靶點[4]。而康柏西普屬于抗VEGF藥物之一，可能具有一定的應用價值。鑒于此，本文通過研究康柏西普經玻璃體腔注射對DFD合并RVO黃斑水腫患者的療效及癥狀改善情況的影響，旨在為康柏西普應用于該類患者的治療中提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將我院2016年3月至2019年12月收治的42例DFD合并RVO黃斑水腫患者納入研究。以隨機數字表法分成試驗組及對照組，每組21例。試驗組男14例，女7例；年齡42～78歲，平均年齡(53.21±8.01)歲。對照組男13例，女8例，年齡41～77歲，平均年齡(53.30±8.04)歲。2組上述指標比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準 納入標準[5]：(1)所有受試者經裂隙燈顯微鏡檢查、常規檢查、散瞳后直接眼底鏡、光學相干斷層掃描等檢查確診為DFD合并RVO黃斑水腫；(2)入院前尚未接受相關診治；(3)均為首次發病；(4)均為單眼病變。排除標準：(1)入院前近期接受過眼部手術治療，且術后繼發黃斑水腫者；(2)入院前6個月內完成眼底激光治療者；(3)近期接受過可能對本研究相關指標產生影響的治療者；(4)局部手術禁忌者；(5)伴有嚴重心腦血管疾病者；(6)意識障礙或合并精神疾病者。受試者均在知情同意書上簽字，并獲批于醫院倫理委員會。

1.3 研究方法 對照組實施曲安奈德注射治療，治療前采用5 g/L的碘伏溶液進行病眼眼瞼皮膚的消毒，叮囑患者朝鼻上方看。采用含有5號針頭的注射器吸取0.5 ml/20 mg的曲安奈德混懸液，選擇眶下緣中外1/3交接處進針。進針順序如下：向后進針1 cm左右→內上方緩慢推進，直至眶內直達球，深度≤3.5 cm。隨后進行適當的回抽，明確無回血后緩慢注射藥物。完成注射后叮囑患者閉合眼瞼，采用無菌紗布對眼球進行時長為120 s的按壓，間隔30 s后繼續按壓180 s。密切監測患者的眼壓和眼眶壓，10～30 min后，若患者無明顯不適表現，且眼球轉動無異常，即治療完成。試驗組則實施經玻璃體腔注射康柏西普治療：術前采用鹽酸丙美卡因滴眼液以及復方托吡卡胺滴眼液實現表面麻醉。同時以聚維酮碘消毒液進行結膜囊的消毒處理，并以0.9%濃度的氯化鈉完成沖洗。常規消毒、鋪巾，選擇顳下和角鞏膜緣距離3.5 mm部位潛行進針，隨后取0.5 ml的康柏西普注射液朝玻璃體腔內緩慢注射。術畢予以左氧氟沙星滴眼液預防感染。

1.4 觀察指標 比較2組療效、癥狀改善情況以及血清VEGF水平變化情況。其中療效的評估主要是通過治療前后最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)實現，癥狀改善的判定通過治療前后黃斑中心凹厚度(central foveal thickness，CFT)實現。血清VEGF水平檢測方式：分別于治療前1 d以及治療后1 d、1周、2周、4周采集所有受試者的清晨空腹靜脈血2 ml，離心獲取血清后，采用酶聯免疫吸附法完成上述指標水平的檢測，具體操作遵循試劑盒說明書完成。相關試劑盒購自R&D Systems。

2 結果

2.1 治療前后2組BCVA變化評價 治療后1 d、1周、2周及4周試驗組的BCVA均高于對照組(均P<0.05)。見表1。

表1 治療前后2組BCVA變化評價

2.2 治療前后2組CFT變化評價 治療后1 d、1周、2周及4周試驗組的CFT均低于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 治療前后2組CFT變化評價

2.3 治療前后2組血清VEGF變化 治療后1 d、1周及2周試驗組血清VEGF均低于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 治療前后2組血清VEGF變化評價

2.4 DFD合并RVO黃斑水腫療效的Logistic回歸分析 經Logistic回歸分析可得：DFD合并RVO黃斑水腫療效的影響因素包括康柏西普治療以及血清VEGF水平(OR>1)。見表4。

表4 DFD合并RVO黃斑水腫療效的Logistic回歸分析

3 討論

DFD以及RVO屬于眼科最為多見的兩種視網膜血管性疾病，后者的發病率僅次于前者，且二者均可致盲[6-8]。臨床實際工作中發現，DFD患者合并RVO的幾率并不低，可同時發病亦可先后發病。其中DFD可能引起視網膜微循環障礙，而RVO可阻塞黃斑區毛細血管以及引起小靜脈回流受阻，從而導致毛細血管內壓力的升高，繼而對毛細血管內皮細胞產生損傷，促使其滲漏，引起血-視網膜屏障破壞，最終引發黃斑水腫[9-12]。黃斑水腫的發生可能引起視網膜壞死，從而減少光感受器細胞，導致其功能減弱，視力下降[13,14]。因此，及時有效治療黃斑水腫，可能對挽救以及改善患者視力具有極其重要的意義。

本文結果發現，治療后2組BCVA均得到明顯改善，但試驗組改善程度優于對照組。這在殷英霞等[15]的研究報道中得以證實，提示了玻璃體腔內注射康柏西普治療DFD合并RVO黃斑水腫1 d后、1周后、2周后以及四周后的BCVA水平均高于曲安奈德治療組。分析原因，康柏西普屬于抗VEGF藥物之一，其主要是通過對VEGF家族受體信號通路發揮阻斷作用，從而抑制內皮細胞的增殖、血管新生以及滲漏，進一步對黃斑水腫起到顯著的改善作用，最終為患者BCVA的改善創造了有利條件。然而，閆忠陽等[16]的研究結果發現：康柏西普玻璃體腔注射治療后1 d、3 d、7 d、14 d、28 d，黃斑水腫患者的BCVA和對照組無明顯差異。這與本研究結果存在一定的差異，而導致上述差異的主要原因可能是兩項研究所納入的實驗對象存在一定的不同有關。且在閆忠陽等人的研究中，對照組患者的治療方式為黃斑區格柵樣光凝治療，和本研究對照組治療方式亦存在明顯差異。此外，治療后2組CFT均得到明顯改善，但試驗組改善程度優于對照組。這和張凌等[17]的研究結果相似：玻璃體腔內注射康柏西普治療后的CFT均得到明顯改善，效果優于對照組。究其原因，玻璃體腔內注射曲安奈德雖可有效減輕黃斑水腫相關癥狀，同時提高視力。但可能會引發眼壓升高、出血、視網膜脫離以及感染等一系列嚴重并發癥，進一步對患者的CFT產生一定程度的影響。而康柏西普屬于中國自主研發的一種VEGF受體融合蛋白，有效增強了對VEGF的親和力，且半衰期較長，有助于患者的病情康復。另外，治療后1d、1周及2周試驗組血清VEGF均低于對照組。其中VEGF屬于促血管內皮生長的重要因子，有助于內皮細胞增生以及血管滲漏，參與了糖尿病性黃斑水腫患者的血-視網膜屏障損害以及發病過程[18-20]。而康柏西普的主要作用靶點為VEGF-A所有亞型、VEGF-B以及胎盤生長因子，具有較強的阻斷VEGF家族受體信號通路的作用，從而達到調控VEGF表達的目的，最終發揮治療效果。

綜上所述，康柏西普經玻璃體腔注射治療DFD合并RVO黃斑水腫患者的療效明顯，且有效改善患者的臨床癥狀以及血清VEGF水平。此外，康柏西普治療以及血清VEGF水平的降低均可有效提高患者療效，值得臨床重點關注。