益腎活血解毒方聯合免疫抑制劑治療慢性移植腎損傷臨床研究*

王鎖剛，婁麗霞，張楠，翟瓊瑤，王光策

1.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450001；2.河南中醫藥大學第三附屬醫院，河南 鄭州 450008；3.河南中醫藥大學人民醫院，河南 鄭州 450000

腎移植是終末期腎病（end stage kidney disease，ESRD）最有效的治療方法［1］。隨著移植技術的改進和新型免疫抑制劑的不斷問世，腎移植受者的短期存活率已明顯提高，但遠期預后卻未得到相應的改善［2］。慢性移植腎損傷（chronic allograft injury，CAI）是導致移植腎功能喪失和阻礙腎移植受者長期存活的首位原因。由于CAI的影響因素眾多，機制復雜，經驗性強化免疫抑制治療效果欠佳，且有可能增加高血壓、高血脂、糖尿病、股骨頭壞死、感染、肝功能異常和腎臟損害等風險。目前，尚無有效防治策略，而中醫藥參與防治CAI顯示出其獨特優勢［3］。筆者采用益腎活血解毒方聯合免疫抑制劑治療CAI，取得較滿意臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年9月至2019年12月在河南中醫藥大學第一附屬醫院、河南中醫藥大學第三附屬醫院、河南中醫藥大學人民醫院就診的90例CAI患者為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組各45例。對照組男30例，女15例；年齡（41.9±10.1）歲；體質量指數（body mass index，BMI）（24.5±2.2）kg·m-2；腎移植術后病程3～82（46.3±7.5）個月。觀察組男29例，女16例；年齡（42.6±9.5）歲；BMI（25.3±1.9）kg·m-2；腎移植術后病程3.5～80（47.5±6.9）個月。兩組患者年齡、性別、BMI、病程等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準參照相關文獻［4］，制定CAI的診斷標準：①腎移植術后3個月以上；②腎功能呈緩慢進行性減退趨勢，伴或不伴水腫、高血壓、蛋白尿、血尿等；③移植腎組織病理學表現以腎小球硬化、腎間質纖維化和腎小管萎縮為特征。

1.3 病例納入標準①年齡18～65歲；②符合上述診斷標準；③腎功能：血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）8～17.9 mmol·L-1，血肌酐（serum creatinine，Scr）97～442μmol·L-1；④調整免疫抑制劑，如增減嗎替麥考酚酯膠囊或麥考酚鈉腸溶片、環孢素軟膠囊或他克莫司膠囊等劑量，腎功能無明顯變化；⑤未進行血液透析或腹膜透析治療；⑥移植腎病理為慢性排斥反應、移植腎交界性病變、移植腎腎小球病、慢性環孢素軟膠囊或他克莫司膠囊腎中毒、IgA腎病、膜性腎病及局灶-節段硬化性腎小球病等；⑦自愿參加臨床試驗，并簽署知情同意書。

1.4 病例排除標準①臨床和病理診斷為急性排斥反應、急性腎小管壞死、急性環孢素軟膠囊或他克莫司膠囊腎中毒等急性移植腎損傷；②移植腎輸尿管狹窄或返流、腎血管狹窄、移植腎感染性病變等；③腎功能：BUN＞17.9 mmol·L-1和（或）Scr＞442μmol·L-1；④合并有嚴重消化系統、呼吸系統、心腦血管等疾病及精神病患者；⑤受試期間有嚴重藥物過敏者；⑥因各種原因不合作，不能堅持用藥者。

1.5 治療方法對照組腎移植術后服用嗎替麥考酚酯膠囊（上海羅氏制藥有限公司，批號：國藥準字H20031240）或麥考酚鈉腸溶片（Novartis Pharma Stein AG，批號：H20160051），聯合環孢素軟膠囊（杭州中美華東制藥有限公司，批號：國藥準字H10960122）或他克莫司膠囊（杭州中美華東制藥有限公司，批號：國藥準字H20084514）和醋酸潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司，批號：國藥準字H33021207）或甲潑尼龍片（Pfizer Italia Srl，批號：H20150245）等免疫抑制劑防治排斥反應，其中嗎替麥考酚酯膠囊用量為1.0～1.5 g·d-1或麥考酚鈉腸溶片720～1 080 mg·d-1，環孢素軟膠囊用量為5～6 mg·kg·d-1或他克莫司膠囊0.1～0.15 mg·kg·d-1，醋酸潑尼松片用量為5～10 mg·d-1或甲潑尼龍片4～8 mg·d-1，根據血藥濃度調整免疫抑制劑的劑量。

觀察組在對照組基礎上加用益腎活血解毒方，具體藥物組成：黃芪15 g，當歸10 g，生白芍10 g，川芎10 g，積雪草15 g，白花蛇舌草15 g，甘草6 g。水腫、小便不利者加澤瀉、豬苓、玉米須各15 g；血尿者加白茅根、大薊、小薊各15 g；兼便秘者加大黃6 g，麻子仁15 g。以上藥物均為江陰天江藥業有限公司生產的顆粒劑，每日1劑，每劑用150 mL溫開水沖服，早、晚各1次。兩組均連續治療8周。囑患者優質低蛋白（0.8 g·kg-1）飲食，可繼續使用入組前服用的降血壓、降血脂和控制血糖等藥物，入組后不再加用任何對腎功能有影響的藥物。

1.6 觀察指標檢測兩組患者治療前后4周、8周BUN、Scr、尿酸（uric acid，UA）、胱抑素C（cystatin C，Cys C）等腎功能指標，并計算肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）；采用三色流式細胞術檢測外周血T淋巴細胞亞群CD3＋、CD4＋、CD8＋細胞計數。

1.7 療效判定標準參照《腎臟病診斷與治療及療效標準專題討論紀要》［5］標準擬定。顯效：患者BUN、Scr、UA、Cys C下降≥20%，或Ccr上升≥20%，臨床癥狀明顯減輕或消失；有效：BUN、Scr、UA、Cys C下降＜20%，或Ccr上升＜20%，臨床癥狀減輕；無效：BUN、Scr、UA、Cys C升高，或Ccr無變化或下降，臨床癥狀無改善或加重。

有效率＝（顯效＋有效）/n×100%

1.8 統計學方法采用SPSS 21.0統計分析軟件處理數據，計量資料以均數±標準差（）表示，經方差齊性檢驗和正態性檢驗之后，組間比較采取t檢驗，多組間比較采取重復測量方差分析；計數資料用%表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組CAI患者臨床療效比較對照組有效率為46.7%，觀察組有效率為77.8%，兩組有效率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組CAI患者臨床療效比較 例（%）

2.2 兩組CAI患者治療前后腎功能指標比較兩組患者治療后BUN、Scr、UA、Cys C低于本組治療前，觀察組治療后低于對照組同期治療后，兩組患者Ccr高于本組治療前，觀察組治療后高于對照組同期治療后，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組CAI患者治療前后腎功能指標比較 （）

表2 兩組CAI患者治療前后腎功能指標比較 （）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后同期比較，＃P＜0.05

組別 n 時間 BUN（c/mmol·L-1）Scr（c/μmol·L-1）UA（c/μmol·L-1）Cys C（ρ/mg·L-1）Ccr（v/mL·min-1）對照組 45 治療前 19.25±2.11 296.3±11.18 463.5±9.37 2.32±0.26 22.06±10.21 45治療后4周 17.11±2.15*271.7±21.81*438.2±8.63*2.03±0.35*25.13±9.67*45治療后8周 13.82±1.83*238.1±13.47*394.8±10.86*1.79±0.17*29.51±8.36*觀察組 45 治療前 20.37±2.59 295.2±10.85 456.5±10.21 2.39±0.22 23.83±9.56 45治療后4周 14.23±1.53*＃243.7±12.81*＃407.9±9.54*＃1.85±0.31*＃29.27±10.12*＃45治療后8周 9.31±1.42*＃197.4±11.47*＃351.6±11.33*＃1.08±0.26*＃36.95±8.68*＃

2.3 兩組CAI患者治療前后外周血T淋巴細胞亞群指標比較兩組患者治療后CD3＋、CD4＋、CD4＋/CD8＋低于本組治療前，且觀察組低于對照組同期治療后，兩組患者治療后CD8＋高于本組治療前，且觀察組高于對照組同期治療后，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組CAI患者治療前后外周血T淋巴細胞亞群指標比較 （）

表3 兩組CAI患者治療前后外周血T淋巴細胞亞群指標比較 （）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后同期比較，＃P＜0.05

組別 n 時間 CD3＋/個·μL-1CD4＋/個·μL-1CD8＋/個·μL-1CD4＋/CD8＋對照組 45 治療前495.0±113.8 279.0±83.5 345.0±150.1 0.7±0.2 45 治療后4周 513.0±118.2 280.0±90.3 351.0±156.5 0.8±0.3 45 治療后8周 507.0±109.5 276.0±88.7 349.0±138.7 0.7±0.3觀察組 45 治療前 426.0±119.6 251.0±87.3 357.0±65.8 0.8±0.3 45 治療后4周 539.0±127.9*＃303.0±89.5*＃296.0±73.1*＃1.2±0.4*＃45 治療后8周 689.0±122.4*＃351.0±91.2*＃258.0±67.6*＃1.5±0.2*＃

2.4 兩組CAI患者不良反應觀察組有1例患者出現輕度腹脹、食欲減退，1例患者血小板低于正常水平；對照組有2例患者惡心、嘔吐，1例患者白細胞減少。上述不良反應程度均較輕，給予對癥治療好轉，不影響治療。兩組間不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

慢性移植腎腎病（chronic allograft nephropathy，CAN）通常發生于腎移植術后數月或數年，臨床表現為不同程度的蛋白尿，伴或不伴水腫、血尿、高血壓等，腎功能呈緩慢進行性減退，組織病理學以移植腎間質纖維化、腎小管萎縮、腎小球硬化、腎小球基底膜增厚和系膜基質增多等為主要特點，然而病理學表現不具有特異性，Banff 2007分類標準摒棄了“CAN”的概念，取而代之的是以更準確的術語“間質纖維化和腎小管萎縮，非特定因素所致”，命名為“CAI”［6］。CAI是由免疫性和非免疫性因素共同作用而引起的，最終結局為不可逆的移植腎功能衰竭，直接影響了腎移植受者的長期存活［7］。因此，早期采取有效措施干預CAI具有重要意義。

目前，CAI的治療方案主要是調整免疫抑制藥物及劑量，如將環孢素軟膠囊切換為他克莫司膠囊；或用西羅莫司替換他克莫司膠囊、環孢素軟膠囊，嗎替麥考酚酯膠囊代替硫唑嘌呤；或適當增加激素的劑量，減少他克莫司膠囊、環孢素軟膠囊劑量等［8-10］。然而，單純強化免疫抑制治療并不能改善腎移植受者的遠期預后，應根據CAI的發病特點，針對不同的病因、臨床表現和個體差異，積極探索中西醫結合方案的協同效應，既體現了中醫藥辨證論治，又彌補了免疫抑制治療的不足。

CAI歸屬于中醫學“水腫”范疇。該病多屬本虛標實證，病位在腎，涉及肝、脾、肺。CAI起病緩慢，病情遷延日久，由氣虛、瘀阻、毒聚所致，病機為以腎虛為本，血瘀、濁毒貫穿于疾病演變的全過程。張翥教授認為，CAI形成期的主要病機特點是腎氣虧虛、瘀毒內阻，治療從虛論治，但不能一味補虛，虛實兼顧，扶正祛邪，防止“閉門留寇”，應以益腎、活血、解毒為治療法則，采用益氣補腎、活血通絡、泄濁解毒類藥物進行辨證施治。張翥教授結合多年臨床經驗，總結經驗方益腎活血解毒方（由黃芪、當歸、生白芍、川芎、積雪草、白花蛇舌草、甘草等組成）治療CAI［3］。方中黃芪補氣利水；當歸、白芍補血養血；川芎活血行氣；積雪草、白花蛇舌草清熱解毒；甘草調和諸藥。諸藥合用，共奏補氣益腎、活血化瘀、利濕解毒之功效。現代藥理學研究證實，益腎活血解毒方中諸藥具有抗感染、抑制細胞凋亡、抗腎纖維化、改善微循環、調節內環境穩定和保護腎功能等多重功效［11-18］。

本研究結果顯示，觀察組患者BUN、Scr、UA等指標較治療前都有不同程度下降，Ccr明顯升高，差異具有統計學意義（P＜0.05），提示益腎活血解毒方聯合免疫抑制劑能夠改善CAI患者移植腎功能。Cys C是一種反映腎小球濾過率的內源性標志物，較BUN、Scr、UA等指標的敏感性和特異性更高［19］。本研究中還測定了血清Cys C的含量，結果發現，觀察組患者Cys C含量低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），進一步說明益腎活血解毒方聯合免疫抑制劑可發揮協同作用而改善CAI患者腎功能。

T細胞亞群是反映機體免疫狀態的敏感指標。CD3＋、CD4＋、CD8＋是具有重要功能的T淋巴細胞亞群，可以反映機體細胞免疫狀態；CD4＋/CD8＋為免疫調節標志，在一定程度上反映機體細胞免疫調節功能［20］。研究結果顯示，抑制治療的情況下，益腎活血解毒方組CD3＋、CD4＋、CD8＋計數及CD4＋/CD8＋較治療前有不同程度的上升，且劑量、時間呈依賴關系，說明益腎活血解毒方可以提高T淋巴細胞亞群的水平，提高機體免疫狀態，減少腎移植受者的感染機會，從而對防治排斥反應和感染起到關鍵調節作用，同時在一定程度上阻止了誘發CAI發生的危險因素，改善移植受者的長期預后。

值得注意的是，對于移植腎功能不全和出現蛋白尿患者，經驗性調整免疫抑制藥物及劑量療效不理想，應行移植腎穿刺活檢，盡早明確病理診斷，采取基于移植腎病理的個體化治療方案，并積極干預高血壓、高脂血癥和糖尿病等對腎功能的不利影響因素，在此基礎上辨證使用益腎活血解毒方，修復移植腎損傷，延緩CAI進展至終末期腎臟病，具有一定的臨床實用價值。在臨證過程中，力求做到辨病與辨證相結合，發揮中西醫結合優勢，并隨證加減，提高臨床療效。

綜上所述，益腎活血解毒方能夠提高免疫抑制劑治療效果，改善移植腎功能，延緩CAI的臨床進展，且可通過提高T淋巴細胞亞群的水平而參與免疫調節。