補腎活血中藥聯合來曲唑治療PCOS不孕癥療效的Meta分析

盛楠 曹夢娣 趙薇

【摘 要】 目的：系統評價補腎活血中藥聯合來曲唑治療多囊卵巢綜合征不孕癥的療效。方法：檢索CNKI、Wan Fang Data、VIP 、PubMed和CBM數據庫，查找補腎活血中藥聯合來曲唑治療多囊卵巢綜合征不孕癥臨床療效觀察的隨機對照試驗。采用Rev Man5.3軟件進行Meta分析。結果：最終納入文獻9篇，共810例患者，其中補腎活血中藥聯合來曲唑治療組450例，單用來曲唑對照組360例;在改善總有效率、妊娠率、子宮內膜厚度、LH（促黃體生成激素）、FSH（促卵泡生成激素）水平方面，補腎活血中藥聯合來曲唑組優于單用來曲唑組（P<0.05）;治療組不良反應發生率低于對照組，安全性更高（P<0.05）。結論：與單純來曲唑治療相比，補腎活血中藥聯合來曲唑可有效改善多囊卵巢綜合征不孕癥患者的臨床癥狀，提高治療總有效率、妊娠率，增加子宮內膜厚度，改善LH、FSH水平，且安全性較高。

【關鍵詞】 補腎活血;來曲唑;多囊卵巢綜合征;不孕癥;Meta分析

【中圖分類號】R259?? 【文獻標志碼】 A??? 【文章編號】1007-8517（2021）10-0053-06

Meta Analysis of the Treatment of Infertility in Polycystic Ovary with Chinese Herbal Medicines for Tonifying Kidney and Activating Blood Combined with Letrozole

SHENG Nan1 CAO Mengdi1 ZHAO Wei2*

1.Nanjing University of Chinese Medicine ，Nanjing 210023，China;

2.Nanjing Hospital of Chinese Medicine，Nanjing 210001，China

Abstract：Objective To evaluate the efficacy of kidney-tonifying and blood-activating herbs combined with letrozole in treating PCOS （Polycystic ovary syndrome）infertility. Methods To collect the randomized controlled trials about the clinical effect of treatment of PCOS infertility with kidney-tonifying and blood-activating herbs combined with letrozole by retrieval of CNKI， Wan Fang， VIP， PubMed and CBM databases. Meta analysis was carried out by Rev Man 5.3 software. Results A total of 9 articles were included. Totally 810 cases were included，including 450 in the treatment group and 360 in the control group;In terms of improving the total effective rate， pregnancy rate， endometrial thickness， LH levels， FSH levels， the treatment group is better than the control group（P<0.05）;The adverse reactions of treatment groups was lower than that of control group（P<0.05）. Conclusion Compared with letrozole treatment alone， the kidney-tonifying and blood-activating herbs combined with letrozole can effectively improve the clinical symptoms of patients with PCOS infertility， improve the total effective rate， pregnancy rate， increase the thickness of the endometrium， and regulate the levels of LH and FSH ，and have a high safety.

Keywords：Kidney-Tonifying and Blood-Activating Herbs; Letrozole; Polycystic Ovary Syndrome; Infertility; Meta Analysis

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）近年發病率逐年升高，臨床常表現為月經失調、不孕、肥胖、多毛和痤瘡，遠期可增加2型糖尿病及心腦血管疾病的患病風險，嚴重危害女性健康。排卵障礙為其主要臨床特征，PCOS導致70%左右的育齡期婦女出現排卵問題，是導致不孕的重要因素[1]。西醫主要通過調節內分泌水平、促排卵途徑治療本病，但妊娠率不高[2]。來曲唑作為臨床常用促排卵藥物，通過降低雌激素負反饋作用，促進促性腺按激素釋放激素的分泌，誘導卵泡發育及排卵，但其臨床整體療效有限。中醫認為腎為封藏之本，內藏先天之精，是生殖的根本。腎陽腎陰的虛衰皆可導致瘀血的形成，從而阻塞胞脈，影響排卵。本研究通過檢索國內外數據庫，納入補腎活血中藥聯合來曲唑治療PCOS不孕癥的臨床研究進行系統評價，明確補腎活血中藥聯合來曲唑對PCOS 不孕癥的臨床療效及安全性，為臨床治療提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索CNKI、Wan Fang Data、VIP、PubMed和CBM 數據庫。檢索時間從建庫至2019年3月14日。中文檢索詞包括多囊卵巢、不孕癥、來曲唑、補腎活血等;英文檢索詞包括Polycystic ovary syndrome、Infertility、letrozole、randomized等。采用主題詞和自由詞相結合的方法，合并手工檢索查漏補缺。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 使用補腎活血中藥聯合來曲唑治療PCOS不孕癥的隨機對照試驗，排除文獻綜述及回顧性研究。

研究對象：明確診斷為多囊卵巢排卵障礙性不孕患者，患者種族、年齡、病程、病例來源等不限;

治療措施：治療組干預措施為補腎活血中藥聯合來曲唑;

結局指標：包含總有效率、妊娠率、性激素水平、超聲指標（子宮內膜厚度、卵泡直徑、周期排卵率）及不良反應等相關指標中的一項或多項。

1.2.2 排除標準 不同數據庫重復檢出的文獻，數據重復發表的文獻僅納入一篇，余排除;治療組聯合其他干預措施及含有多個對照組的文獻;綜述、動物實驗、個案報道、臨床經驗等非臨床RCT研究文獻;存在數據錯誤或欠缺的文獻。

1.3 文獻篩選與數據提取 由2名評價員獨立篩選文獻和提取資料，并交叉核對，如遇分歧，可兩人協商或尋求第三方解決。提取內容包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者姓名及時間等;②研究對象的基本特征、各組樣本量、干預措施、結局指標等;③偏倚風險評價的關鍵要素。

1.4 質量評價 依據Cochrane手冊5.1.0版[3]中的方法對納入文獻質量進行評價，評價內容包括：①是否采用隨機分配方法;②是否進行分配隱藏;③是否對受試者和干預實施者實施盲法;④是否對結局測評者采取盲法;⑤結局數據是否完整;⑥有無選擇性報告研究結果;⑦是否存在其他偏倚來源。每個條目分為“高風險”“低風險”“不確定風險”3個等級。

1.5 統計分析方法 使用RevMan5.3軟件進行Meta分析。二分類變量采用比值比（OR）為效應指標，連續型變量采用標準化均數差 （SMD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI，P<0.05為差異有統計學意義。用χ2檢驗與I2定量分析研究結果間的異質性，以選取效應模型。當P>0.1，I2<50% 時，說明各研究間異質性較小，采用固定效應模型;當P<0.1，I2>50% 時，說明各研究間異質性較大，采用隨機效應模型。Meta分析結果以森林圖表示，發表偏倚以漏斗圖分析。

結果

2.1 文獻檢索結果 初始檢出相關文獻295篇，所檢索的數據庫及檢出文獻數量具體如下：CNKI（n=62）、Wanfang（n=102）、Vip （n=59）、Pubmed（n=3）、CBM（n=69），手工查漏得到2篇，查重后剩余129篇，閱讀題目與摘要后剩余25篇，閱讀全文復篩，最終納入文獻9篇。具體流程如圖1所示。

2.2 納入研究基本特征 本研究共納入810例患者，其中治療組450例，對照組360例。治療組干預措施為補腎活血中藥聯合來曲唑，對照組干預措施為來曲唑。納入文獻基本特征見表1。

2.3 納入文獻偏倚風險評估 納入研究中3篇使用隨機數字表法，1篇使用奇偶數字法，4篇僅提及隨機字樣，1篇未提及分組產生方法;納入所有試驗均未提及分配隱藏、盲法;納入所有試驗的研究資料完整，并不存在選擇性報告結果的現象，其他偏倚風險未知。具體風險評價匯總如圖2、圖3所示。

3 Meta分析結果

3.1 總有效率 納入研究中共8篇文獻報道臨床總有效率。異質性檢驗顯示：χ2=2.66，P=0.91，I2=0%，提示異質性小，故采用固定效應模型。結果顯示，兩組差異有統計學意義[OR=4.64，95%CI（3.02，7.14），P<0.00001]，補腎活血中藥聯合來曲唑治療PCOS不孕癥的總有效率高于單純來曲唑治療，如圖4所示。

3.2 妊娠率 納入研究中共8篇文獻報道妊娠率。異質性檢驗顯示：χ2=0.77，P=1.00，I2=0%，提示異質性小，故采用固定效應模型。結果顯示，兩組差異有統計學意義[OR=3.14，95%CI（2.23，4.43），P<0.00001]，補腎活血中藥聯合來曲唑治療PCOS不孕癥的妊娠率高于單純來曲唑治療，如圖5所示。

3.3 子宮內膜厚度 納入研究中共6篇文獻報道子宮內膜厚度。異質性檢驗顯示：χ2=96.99，P<0.00001，I2=95%，提示各研究間存在明顯異質性，故采用隨機效應模型。逐篇排除文獻查找異質性來源，發現剔除王瑞玉[8]研究結果后，異質性改變（χ2=35.97，P<0.00001，I2=89%），余逐篇剔除異質性改變不明顯，考慮王瑞玉的研究結果與其他研究差異較大，為異質性的來源之一，其他可能由測量方式、檢查時間等差異造成。結果顯示，補腎活血中藥聯合來曲唑在增加子宮內膜厚度方面優于單用來曲唑[SMD=2.48，95%CI（1.43，3.52），P<0.00001]，如圖6所示。

3.4 性激素LH 納入研究中共5篇文獻報道性激素LH。異質性檢驗顯示：χ2=79.69，P<0.00001，I2=95%，提示各研究間存在明顯異質性，故采用隨機效應模型。逐篇排除文獻查找異質性來源，發現剔除鄧敬慧[11]研究結果后，異質性改變（χ2=27.90，P<0.00001，I2=89%），余逐篇剔除異質性改變不明顯，對鄧敬慧的研究數據進行統計學分析，其治療后組間差異無統計學意義（P=0.47）。整體看來，補腎活血中藥聯合來曲唑在改善LH水平方面優于單用來曲唑[SMD=-1.46，95%CI（-2.49，-0.43），P<0.05]，如圖7所示。

3.5 性激素FSH 納入研究中共3篇文獻報道性激素FSH。異質性檢驗顯示：χ2=3.53，P=0.43，I2=0%，提示異質性小，故采用固定效應模型。結果顯示，兩組差異有統計學意義[SMD=-1.07，95%CI（-1.34，-0.80），P<0.00001]，補腎活血中藥聯合來曲唑在改善FSH水平方面高于單純來曲唑治療，如圖8所示。

3.6 不良反應納入研究中共3篇文獻報道不良反應。治療組共報道不良反應6例，包括胃腸道反應4例，關節疼痛1例，頭暈1例;對照組共報道不良反應16例，包括：胃腸道反應8例，關節疼痛4例，呼吸困難2例，頭暈2例。異質性檢驗顯示：χ2=1.70，P=0.43，I2=0%，提示異質性小，故采用固定效應模型。結果顯示，兩組差異有統計學意義[OR=0.33，95%CI（0.12，0.89），P<0.05]，補腎活血中藥聯合來曲唑治療PCOS不孕癥的不良反應更少，如圖9所示。

3.7 發表偏倚 繪制臨床總有效率情況的漏斗圖，結果顯示，各研究在漏斗圖中的分布呈不對稱，提示可能存在發表偏倚，如圖10所示。

4 小結

多囊卵巢綜合征為常見的內分泌疾病之一，尚無有效的治愈手段，主要特征表現為胰島素抵抗、高雄激素血癥及排卵障礙，是女性不孕的常見病因。克羅米芬雖為公認促排卵的一線藥物，但由于其易導致子宮內膜異常生長，宮頸黏液分泌增多， 在提高排卵率的同時，阻礙了受精和胚胎著床[13]。而來曲唑對子宮內膜及宮頸粘液影響較小，因此在提高妊娠率方面，來曲唑作用優于克羅米芬[14]。

中醫學認為，本病發病主要責之于腎。《素問·上古天真論》云：“女子二七天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子。”腎氣充盛是女性月經來潮及受孕的基礎。現代研究[15]表明，補腎類中藥可以提高體內雌激素水平，促進卵泡的發育及黃體功能，還可以增強垂體和卵巢的反應性，從而改善腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸的功能。腎中有元陰元陽，若腎陽不足，血液不溫，凝聚成瘀，阻礙卵子的排出;若腎陰不足，煎灼成瘀，阻礙胞脈，卵子亦無法排出。兩者皆可導致不孕，如《諸病源候論·婦人雜病諸候》所言：“積氣結搏于子臟，致陰陽血氣不調和，病結積而無子。”研究[16]發現，補腎活血中藥可改善PCOS不孕癥患者體內激素水平，提高妊娠率。

本研究系統評價了補腎活血中藥聯合來曲唑治療PCOS不孕癥的療效與安全性，在提高妊娠率，改善子宮內膜、性激素LH、FSH水平方面，聯合治療組療效高于單純西藥組，聯合治療組不良反應發生率低于單純西藥組，其總有效率更高。但納入的文獻存在方法學質量偏倚，研究的質量不高，同時所檢索的相關文獻中，尚未發現陰性報道，導致可能存在發表偏倚。納入文獻均未提及樣本量的估算，部分研究樣本量較小。上述因素可影響研究結果準確性，導致其證據質量不高。綜上所述，補腎活血中藥聯合來曲唑治療PCOS不孕癥對比單純西藥治療療效更佳，且安全性更高。鑒于本研究的局限性，仍需要大樣本、高質量的隨機對照研究，進一步驗證補腎活血中藥聯合來曲唑治療PCOS不孕癥的療效及安全性。

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（收稿日期：2020-10-23 編輯：劉 斌）

作者簡介：盛楠（1994-）女，漢族，碩士研究生在讀，研究方向為中醫婦科學。Email：shengnan313@163.com

通信作者：趙薇（1968-）女，漢族，碩士，主任中醫師，研究方向為中醫婦科學。Email：13851618926@163.com