I131聯合TSH抑制治療對術后中高危組甲狀腺乳頭狀癌患者心肌纖維化及心房顫動的影響

汪秀衡 劉克皝 劉 垚 胡恒境

1 南華大學附屬第一醫院 核醫學科(衡陽 421000) 2 中南大學湘雅醫院 核醫學科(長沙 410000) 3 南華大學附屬第一醫院心內科(衡陽421000)

甲狀腺乳頭狀癌(PTC)是常見的內分泌系統腫瘤，生物行為溫和，惡性程度最低，約占甲狀腺癌的85%[1]。臨床研究表明，甲狀腺乳頭狀癌手術治療效果較好，但其易復發和發生轉移，影響患者預后[2]。根據2018版甲狀腺癌診療規范，中、高危組PTC患者手術切除后行I131聯合促甲狀腺激素(TSH)抑制治療可以改善患者預后，延長生存期。但在后期隨訪中發現，PTC患者I131治療后長期TSH抑制治療，會加重心臟負擔，引發心血管不良事件的發生[3]，導致心律失常、心肌缺血、室間隔或室壁肥厚、心臟舒張或收縮功能障礙[4]。長期TSH抑制治療可能引起心臟節律的異常。研究發現低水平TSH 是心房顫動的獨立誘因[5]，也是心律失常的獨立危險因素。本研究對我院收治的69例中、高危組PTC術后患者予以I131聯合TSH抑制治療隨訪3年，通過患者癥狀、心電圖、超聲心動圖、血清心肌纖維化因子及乳酸脫氫酶相關指標，探討了I131聯合TSH抑制治療對術后中高危組 PTC 患者心肌纖維化及心房顫動的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年8月—2017年8月南華大學附屬第一醫院收治的甲狀腺乳頭狀癌中、高危組患者69例。男性中危組21例、高危組8例，女性中危組28例、高危組12例，年齡(39.6±3.2)歲。

納入標準：①患者均行甲狀腺全切或近全切手術，術后病理檢查確診為PTC，并經美國癌癥聯合會(AJCC)第8版復發危險度分層分為中高危組；②術前甲狀腺功能指標水平無異常；③所有患者術后均行I131聯合TSH抑制治療，中危組患者 TSH 控制在 0.1～0.5 mU/L，高危組患者 TSH<0.1 mU/L；④患者均簽署知情同意書。

排除標準：① PTC 合并心血管相關疾病者；②合并其他類型甲狀腺疾病者；③3個月內服用影響心臟結構和功能的藥物；④高血壓、糖尿病患者；⑤嚴重肝腎功能障礙者。

1.2 方法

所有患者均行甲狀腺全切或近全切手術，I131治療前對患者問診，進行心電圖、超聲心動圖、血清心肌纖維化相關因子可溶性基質溶素- 2(sST2)、生長分化因子-15(GDF-15)、半乳糖凝集素- 3 (GAL- 3)及乳酸脫氫酶(LDHA)相關指標檢測。術后1月口服I131150 mCi清除殘余甲狀腺同時兼顧清除殘余轉移灶，72小時后晨起空腹口服左甲狀腺素鈉片 [ 商品名：優甲樂；生產廠家： Merck KGaA(德國默克公司)；國藥準字： H20140052] 行TSH抑制治療，中危組患者 TSH 控制在 0.1～0.5 mU/L，高危組患者 TSH<0.1 mU/L，且游離性三碘甲狀腺原氨酸(T3 )、甲狀腺素(T4 )控制在正常范圍內。治療后囑患者3個月進行1次復診或自覺不適及時復診，觀察患者心血管系統癥狀、心房顫動及心肌纖維化發生情況，進行心電圖、超聲心動圖、血清心肌纖維化相關因子可溶性基質溶素- 2(sST2)、生長分化因子-15(GDF-15)、半乳糖凝集素- 3 (GAL- 3)及乳酸脫氫酶(LDHA)相關指標檢測，治療期間動態復查患者甲狀腺球蛋白、甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺及頸部淋巴結彩超及肺部 CT，同時觀察患者 TSH 抑制治療的不良反應，根據復查結果及時調整左甲狀腺素鈉片劑量，連續治療并隨訪3年。

1.3 檢測指標

1.3.1 患者主觀癥狀 術前及隨訪期詢問患者主觀癥狀，內容包括是否有心悸、心慌、胸悶、氣短、心絞痛、暈厥等癥狀，是否有嚴重心血管事件發生情況。醫務人員記錄并統計例數。

1.3.2 心電圖檢測 采用同步12導聯心電圖對術前及隨訪期患者進行檢查，醫務人員記錄并統計房顫心電圖例數。

1.3.3 超聲心動圖檢測 對術前及隨訪期患者進行超聲心動圖檢測，記錄室間隔厚度(IVS)、左房內徑 (LA)、左室舒張期內徑(LVIDd)、左室射血分數(LVEF)、左室后壁厚度(LVPW)、二尖瓣血流 E 峰流速(MVE)、二尖瓣血流 A 峰流速(MVA)，計算 MVE/MVA。

1.3.4 血清乳酸脫氫酶檢測 抽取患者術前及隨訪期肘靜脈血 5 mL，采用酶聯免疫吸附法檢測LDHA含量。試劑盒購于上?？迫A生物工程股份有限公司。

1.3.5 血清心肌纖維化相關因子檢測 抽取患者術前及隨訪期肘靜脈血 5 mL，采用酶聯免疫吸附法檢測血清心肌纖維化相關因子，包括可溶性基質溶素- 2(sST2)、生長分化因子-15(GDF-15)、半乳糖凝集素- 3 (GAL- 3)。sST2試劑盒和GDF-15試劑盒購于齊一生物科技有限公司，GAL- 3試劑盒購于江萊生物。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 兩組患者I131聯合TSH抑制治療前后心血管系統癥狀情況比較

治療前及治療后1年內，兩組患者均未出現心血管系統癥狀。治療后2年內，高危組患者中心慌、心悸、胸悶等心血管系統癥狀發生率 30% (6/20)高于中危組的 4.1% (2/49)。治療后3年內，高危組患者中心慌、心悸、胸悶等心血管系統癥狀發生率 40% (8/20)高于中危組的 8.2% (4/49)。整個隨訪期無患者發生心絞痛等嚴重心血管事件。

2.2 兩組患者I131聯合TSH抑制治療前后心房顫動心電圖情況比較

治療前及治療后1年內，兩組患者均未出現心房顫動。治療后2年和3年內，高危組患者心房顫動發生率分別為 25% (5/20)、40% (8/20)，高于中危組的 6.1% (3/49)、 16.3% (8/49)。

2.3 兩組患者I131聯合TSH抑制治療前后超聲心動圖情況比較

治療前，兩組患者超聲心動圖指標的差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，高危組患者IVS(t=5.923, 4.675，P=0.031, 0.037)和LA(t=7.245, 6.676，P=0.023,0.039)高于治療前及中危組治療后，高危組患者MVE/MVA(t=- 5.327, - 4.746，P<0.001)、LVIDd(t=- 8.301, - 654，P=0.038,0.029)及LVEF(t=-11.874, -10.856，P=0.027,0.031)水平低于治療前及中危組治療后，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者I131聯合TSH抑制治療前后超聲心動圖情況比較

2.4 兩組患者I131聯合TSH抑制治療前后乳酸脫氫酶比較

治療前，兩組患者血清LDHA水平的差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，高危組患者血清LDHA(t=14.645, 12.487，P=0.001, <0.001)水平高于治療前及中危組治療后，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者I131聯合TSH抑制治療前后乳酸脫氫酶比較

2.5 兩組患者I131聯合TSH抑制治療前后心肌纖維化指標比較

治療前，兩組患者血清sST2、GDF-15及GAL- 3水平的差異均無統計學意義(P> 0.05)。治療后，高危組患者血清sST2(t=11.453, 10.673，P=0.011, 0.015)、GDF-15(t=14.902, 8.456，P=0.001, 0.001)及GAL- 3(t=18.343, 16.342，P=0.001, 0.001)水平高于治療前及中危組治療后，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者I131聯合TSH抑制治療前后心肌纖維化指標比較

3 討 論

目前臨床對甲狀腺乳頭狀癌治療以外科手術為主，根據患者病情采取最理想的手術方式，防止腫瘤復發。由于甲狀腺解剖結構和位置較為特殊，患者實施外科手術后，易導致甲狀腺組織殘存，特別是中高危組患者，術后進行I131治療十分重要[6]。I131通過發射β射線的方式清除殘余甲狀腺、甲狀腺組織中所殘留微小病灶及轉移灶[7]。甲狀腺組織及殘留病灶破壞后大量甲狀腺激素釋放入血，不僅使心肌耗氧量增加，造成心肌氧供失衡，還提高心臟β受體對兒茶酚胺的敏感性，導致冠狀動脈痙攣、短暫性栓塞及微循環障礙等，可能誘發心肌病。

PTC是一種激素依賴性腫瘤，腫瘤細胞表面 TSH 受體與TSH特異性結合，通過 PKA 通路調節甲狀腺抗體及鈉碘轉運酶等的表達，促進癌細胞生長[4]。左甲狀腺素鈉片中存在甲狀腺素，利用下丘腦-垂體-甲狀腺軸的負反饋調節，能夠實現對TSH分泌的有效抑制，減少腫瘤增殖、復發及轉移[8]。根據2018版甲狀腺癌診療規范，中危組患者TSH控制在0.1～0.5 mU/L，高危組患者TSH<0.1 mU/L。長期TSH抑制治療易造成PTC部分患者術后甲狀腺激素水平偏高，通過加重心臟負荷、引起心臟重構及誘發冠狀動脈痙攣栓塞導致心律失常、室間隔或室壁肥厚、心臟舒張或收縮功能障礙[9]。本研究探討69例中高危組患者術后行I131聯合TSH抑制治療3年內心肌纖維化和心房顫動的發生情況，為后續臨床治療提供理論依據。

本次研究通過患者癥狀、心電圖、超聲心動圖、心肌纖維化因子及血清乳酸脫氫酶指標對I131聯合TSH抑制治療術后中高危組甲狀腺乳頭狀癌患者心肌纖維化及心房顫動的影響。結果表明，I131聯合TSH抑制治療會增加PTC患者心肌纖維化和心房顫動的發生概率，且高危組PTC患者心肌纖維化和房顫的發生率高于中危組。國外文獻報道，血漿 TSH 濃度<0.1 mU/L的患者心房顫動發病率比亞臨床甲狀腺功能亢進狀態患者和甲狀腺功能正常人群都高[10]，與本研究結果相似。I131治療發射β射線破壞殘留甲狀腺組織及轉移灶釋放甲狀腺激素會引起心率增快，心肌有效不應期縮短，心電傳導加速，心臟負荷過重，導致左心室肥厚[11]。長期低水平的 TSH 可能引起心臟節律的異常，甚至導致心房顫動[12]，增加心血管事件的發生。本研究中術后中高危組PTC患者I131聯合TSH抑制治療后2年、3年分別有11.6%和17.4%患者出現胸悶、心悸、心慌、氣促等癥狀，分別有10.1%和15.9%患者出現心房顫動心電圖，與文獻報道相符。本研究未出現心血管嚴重事件。但在臨床工作中仍應長期隨訪心血管系統，以減少不良事件的發生并早期干預治療，避免心血管死亡事件發生。

本研究通過觀察患者超聲心電圖結果發現，治療后，高危組患者IVS和LA高于治療前及中危組治療后，高危組患者MVE/MVA、LVIDd及LVEF水平低于治療前及中危組治療后。長期處于低TSH水平患者，可能通過激發體內炎癥反應和氧化應激相關信號通路以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統導致心肌纖維化及心肌細胞肥大，促進心室重構[13]。本研究發現控制TSH水平越低，患者房顫及心肌纖維化發生概率越高，此發現尚無很多文獻報道。通過增加心肌纖維化因子sST2、GDF-15及GAL- 3對患者心肌纖維化評估。 sST2 是白細胞介素(IL)-1 受體家族成員，是炎癥和纖維化的生物標志物，sST2 水平是 AF患者全因死亡的獨立預測因素[14]。GDF-15是轉化生長因子-β超家族成員之一，心肌缺氧和心肌壓力負荷增加可引起GDF-15分泌增加，促使GDF-15保護心室心肌細胞抵抗不同凋亡，促進心肌細胞肥厚性生長[15-16]。Gal- 3 是新型的循環標志物， 已證實其參與心肌細胞的凋亡、纖維化的演化過程， 且與心房顫動及心室重構密切相關[17-18]。本研究結果發現治療后，高危組患者血清sST2、GDF-15及GAL- 3水平高于治療前及中危組治療后，與心臟重構時間一致。此外，本研究觀察了血清乳酸脫氫酶A水平的變化。LDHA是Warburg 效應的關鍵酶之一， 既往認為Warburg 效應主要存在于腫瘤細胞中， 但近來發現冠心病、 心衰等纖維化的心肌組織中也存在 Warburg 效應， 且研究發現糖代謝模式的改變涉及房顫的發生發展。本課題組最先發現 Warburg 效應與房顫有相關性[19]。本研究通過觀察Warburg 效應關鍵酶LDHA含量變化來評估I131聯合TSH抑制治療術后中高危組甲狀腺乳頭狀癌患者心肌纖維化及房顫影響。

綜上所述，I131聯合TSH抑制治療會增加術后中高危組甲狀腺乳頭狀癌患者心肌纖維化及房顫發生率，且高危組患者心肌纖維化及房顫發生率高于中危組患者。在治療過程中，對患者應密切隨訪防止惡性心血管事件發生。針對高危組患者，必要時可提供臨床干預。