蜂王漿輔助治療阿爾茲海默癥的研究進展

鄭星 楊昊 趙亞周 彭文君

（1 中國農業科學院蜜蜂研究所，北京 100093；2 北京市密云區園林綠化局，北京 101500）

阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease，AD）是老年人群中常見的不可逆的神經退行性疾病。該病具有腦萎縮、腦老年斑、神經內纖維纏結和神經元細胞丟失等特點，易發部位多見為有記憶和認知功能的海馬體[1]。除了不可避免的遺傳因素，良好的環境條件和健康的生活方式有利于降低阿爾茲海默癥的發病率。隨著世界各地老年人患阿爾茲海默癥數量的逐漸增加，研究人員也在不斷尋找新的藥物來緩解該病的進程。越來越多的證據顯示，一些功能性食品對大腦具有保護作用，可以預防或緩解阿爾茲海默癥。蜂王漿被認為是一種功能性食品，因其含有大量的生物活性物質，如蜂王漿主蛋白（MRJPs）、王漿酸（10-HDA）、酚類化合物等，它們對多種動物模型的細胞和組織具有藥理活性，包括神經調節活性、抗衰老活性、抗炎活性和抗氧化活性等[2]，已被應用于治療多種疾病，例如糖尿病、心血管疾病和癌癥[3]。

蜂王漿是由蜜蜂工蜂的咽下腺和下頜腺分泌而來的粘性漿狀物，主要被用以飼喂蜂王和1～3日齡的小幼蟲。工蜂通過取食花蜜和花粉而增加營養，促進咽下腺和下頜腺的發育，最終分泌出蜂王漿。在蜂群中，蜂王一生都在取食蜂王漿，壽命可達1～5年。而工蜂僅在小幼蟲期取食蜂王漿，卻只能存活35 天左右。除了壽命更長之外，蜂王的體型也是工蜂的兩倍大，具有發育完善的生殖解剖特征，并且幼蟲期的發育速度更快[4]。蜂王與工蜂之間的這些區別主要源于幼蟲的繁殖環境，尤其是營養環境，蜂王漿在其中起到了重要作用。阿爾茲海默癥主要在老年人群中發生，延緩衰老和增強身體健康顯得尤為重要，因此研究者認為蜂王漿具有輔助治療的潛力。

1 蜂王漿

1.1 化學組分及質量

蜂王漿的成分組成非常復雜，受到多種因素的影響。新鮮的蜂王漿包含水（50%～70%）、蛋白質（9%～18%）、碳水化合物（7%～18%）、脂肪（3%～8%）、礦物質鹽（約1.5%）及少量的多酚、維生素、游離氨基酸、有機酸等[5]。一般情況下，蜂王漿呈現出多種顏色，如白色的油菜蜂王漿、乳白色的刺槐蜂王漿、淡黃色的紫云英蜂王漿、微紅色的蕎麥蜂王漿等，這主要是由不同的蜂種或蜜粉源植物所造成，但其中的主要營養物質組成相似[6]。感官特性是蜂王漿的重要質量標準，未正確儲存會使其顏色趨于變黑，并散發腐爛的味道。因此，為了獲得最佳質量，新鮮蜂王漿應以冷凍狀態存儲，或對其進行冷凍干燥后常溫儲存。

1.2 對神經系統的作用

前人報道顯示，蜂王漿具有明顯的神經保護作用、能降低膽固醇水平、改善Aβ 病理學狀態、提高血腦屏障通透性等特性[7]，可用于阿爾茲海默癥的預防和治療。評估蜂王漿對腦功能（如學習和記憶）的影響是未來的可行方向，有利于更有效地將蜂王漿應用于多種神經系統疾病的醫療保健和臨床治療中（表1）。

表1 蜂王漿及其活性成分的作用效果

2 阿爾茨海默癥

2.1 發病機制

一般認為，突觸是阿爾茨海默癥發病的位點。在信息傳遞過程中，神經元除了釋放谷氨酸等神經遞質到突觸外，還釋放β 淀粉樣蛋白（Aβ）的小肽。在新陳代謝時Aβ 被小神經膠質細胞處理，若Aβ 釋放過多或未能被完全清理時，會導致Aβ 在突觸周圍堆積，當積累到臨界點時，小神經膠質細胞則會過度活躍，進而釋放出引起炎癥和細胞損傷的化學物質[13]。Tau 蛋白的神經轉運蛋白也因此變得過度磷酸化并轉化成神經原纖維纏結，從內部阻塞了神經元[14]。因此，在阿爾茨海默癥中期，突觸周圍會出現大量的炎癥和神經纖維纏結及細胞凋亡。基于這些發病機理，目前針對阿爾茲海默癥的常用治療藥物有抗Aβ 肽、M1受體激動劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑等，然而這些藥物只是起到延緩病情發展、控制部分癥狀的作用。

2.2 疾病危害

阿爾茨海默癥患者通常會出現記憶力減退、失語癥、行為障礙、性格和行為改變等癥狀。晚期也會伴隨有臨床并發癥，如飲食和感染等問題[15]。阿爾茲海默癥的病因未知卻具有致命后果，病情會不知不覺加重，一直以來困擾著世界上所有病人。考慮到年齡是阿爾茨海默癥發展的風險因素，可以預計嬰兒潮一代（1965～1973年出生）的老齡化，將導致中國阿爾茨海默癥患者數量的爆炸性增長。高昂的醫療費用將對醫療保健系統造成重大影響[16]，因此，預防或延緩阿爾茨海默癥的發展是老齡化研究中最迫切的方向之一。

3 蜂王漿對阿爾茲海默癥的緩解作用

蜂王漿具有多種藥理學活性，與普通藥物相比，它的營養更豐富，毒性更低，副作用更小，相對溫和安全。通過總結前人有關蜂王漿生物學功能的研究，包括拮抗Aβ 的生成和聚集、降低膽固醇水平、緩解氧化應激、增強神經元功能、調節胰島素與受體的結合水平等，對將來應用蜂王漿緩解阿爾茲海默癥的可行性進行分析。

3.1 拮抗Aβ的生成和聚集

Aβ 是一種4 kDa 的肽，由39～43 個氨基酸組成，多存在于大鼠腦組織和腦脊液中[17]。淀粉樣前體蛋白是由695～770 個氨基酸組成的跨膜糖蛋白，在腦中廣泛表達并具有膜受體的作用。淀粉樣前體蛋白被α-分泌酶、β-分泌酶和γ-分泌酶共同水解切割為呈折疊狀的Aβ 肽（如圖1）[18]，若Aβ 肽未被及時清除，其便傾向于聚集為Aβ 低聚物或Aβ 原纖維，進而形成淀粉樣蛋白斑塊，影響神經突觸間的信息傳遞[19]，以上神經病理學方面的變化，最終會導致阿爾茲海默癥患者的認知能力下降。

圖1 人淀粉樣前體蛋白的水解加工過程[18]

在轉染人淀粉樣前體蛋白基因的小鼠來源神經瘤母細胞（Mouse neuroblastoma N2a cells，Neuro-2a）模型中，蜂王漿中的活性肽（1～9μg/ml）可以通過下調模型細胞的β-分泌酶水平，來抑制β 淀粉樣蛋白40 和42 的產生，從而降低Aβ 的生成和聚集，這可能與組蛋白乙酰化修飾有關。因此，蜂王漿中活性肽具有神經保護功能，可作為潛在的β-分泌酶抑制劑來緩解阿爾茲海默癥[10]。此外，蜂王漿或蜂王漿中活性肽也可顯著改善秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans,C.elegans）的壽命和抗應激能力，同時降低老年個體中Aβ 蛋白質對機體的細胞毒性[20]。在莫里斯水迷宮（Morris water maze）和降壓被動回避（Step-down passive avoidance）試驗中，發現經3 個月蜂王漿治療的APP/PS1 雙轉基因小鼠的阿爾茲海默癥癥狀得到顯著改善，表明蜂王漿可能有助于減少腦部的淀粉樣蛋白斑塊[12]。

3.2 降低膽固醇水平

高膽固醇血癥是導致阿爾茲海默癥的危險因素。流行病學研究表明高膽固醇可增強腦內β-分泌酶和γ-分泌酶的活性，即加速淀粉樣前體蛋白裂解為Aβ，并在神經突觸上沉積，造成局部神經元的損失，最終導致大腦斑塊和阿爾茲海默癥的發生[21,22]。研究顯示，蜂王漿可以顯著降低兔腦血漿中總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的水平，進而降低血脂、腦內淀粉樣蛋白沉積、乙酰膽堿酯酶和丙二醛水平[23]，緩解阿爾茲海默癥的癥狀[10]。

3.3 緩解氧化應激反應

氧化應激是自由基與抗氧化系統不平衡引起的，屬于衰老和神經退行性疾病的重要發病機制。含氧自由基可以攻擊蛋白質、核酸和脂質膜，從而破壞細胞的完整性和功能[24]。因此，阿爾茲海默癥患者的大腦中過多的氧化應激反應會引發正常代謝過程改變，促使其中炎性細胞因子增加，加劇病情發展[25]。此外，阿爾茲海默癥的典型內在表現為大腦神經元的凋亡，氧化應激反應是引發該過程的主要因素。氧化應激反應所引起的大腦內炎癥反應促進了Aβ 在神經突觸的聚集，對神經元造成損傷，使其發生凋亡[26]。抗氧化酶和維生素E 可拮抗這些氧化應激反應，可應用其預防和治療包括阿爾茲海默癥在內的神經退行性疾病。

蜂王漿含有豐富的抗氧化物酶和維生素，能顯著增加膽堿乙酰轉移酶和超氧化物歧化酶在腦內的活性，體內外實驗均展現出高效的氧化應激拮抗活性[10]。有研究顯示，蜂王漿中分離出的含酪氨酸殘基的活性肽，具有較強的體內自由基清除能力[2]。此外，在APP/PS1雙轉基因小鼠體內，蜂王漿可通過抑制氧化應激反應，減輕蛋白激酶磷酸化誘導的神經元凋亡，從而達到改善阿爾茲海默癥的作用[11]。

3.4 增強神經元功能

阿爾茲海默癥的主要病理特征包括神經突觸和神經元損失以及細胞功能障礙[27]。蜂王漿能夠促進所有類型的腦細胞分化，包括誘導體外培養的神經干/祖細胞分化為神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞[28]。王漿酸是蜂王漿中的主要不飽和脂肪酸，可作為腦衍生神經營養因子，可以通過血腦屏障[9]，參與神經祖細胞再生和腦功能重要分子生成的過程[29]。用王漿酸處理從大鼠幼崽腦中初級分離的海馬神經元，發現其神經元顯著變大、神經突觸更長、連接性更強（圖2），顯然王漿酸促進了原代海馬神經元的生長。進一步的迷宮測試顯示，王漿酸處理后的老年大鼠焦慮水平明顯下降[30]。此外，蜂王漿中另一活性成分—AMP N1-氧化物，也是一種神經營養因子，可抑制大鼠嗜鉻細胞瘤PC12 細胞的增殖，并刺激成熟神經元上特異性蛋白的表達和PC12 細胞向神經元細胞分化[8]。

圖2 王漿酸增強海馬神經元生長[30]

Kawahata 等應用海馬神經元原代培養，來評估蜂王漿對海馬生長抑素—腦啡肽酶系統（可抑制Aβ 低聚物的形成）功能的影響，發現蜂王漿可通過增強海馬生長抑素的表達，來降低Aβ 的形成，起到抑制阿爾茲海默癥癥狀惡化的效果[31]。

3.5 調節胰島素與受體的結合水平

De La Monte 等認為大腦中葡萄糖利用率降低、線粒體功能障礙、ATP 生成減少和能量失調等均是由神經元中胰島素受體脫敏導致的[32]。胰島素及其受體主要參與葡萄糖調節和維持人體能量穩態，但海馬和大腦皮層中分布的胰島素及其受體與認知能力息息相關，特別是長期記憶功能。其機理在于胰島素信號傳導通過調節興奮性和抑制性遞質[33]，觸發信號轉導級聯反應，導致突觸膜胰島素受體的增加，有利于神經元的存活和突觸間的連接，實現長期記憶的保留[34]。

已有研究表明蜂王漿不僅具有胰島素樣活性，并含有多種類似于胰島素的肽類，能改善機體的胰島素抗性，對于緩解阿爾茲海默癥有明顯效果[35]。通過向小鼠腦室內注射鏈脲霉素，誘導產生胰島素抗性的散發性阿爾茲海默癥實驗模型，可造成小鼠大腦內葡萄糖和能量代謝水平降低，使其在學習、記憶和認知等心智能力方面逐漸衰退[36]。然而長期進行蜂王漿給藥處理，能極大緩解上述癥狀，原因在于不僅促使葡萄糖分解產生能量，還增加海馬內新神經元的增殖，最終降低神經退行性病變和氧化應激水平[37]。

3.6 對學習認知的影響

中樞膽堿能神經遞質水平的改變與學習和記憶能力顯著相關，一旦乙酰膽堿酯酶發生異常，就會導致學習和記憶能力的下降[38]，氧化應激和神經炎癥也參與認知功能的過程，內源性抗氧化酶活性的改變可能會導致記憶喪失或增強[39]。

有研究顯示，蜂王漿能刺激神經營養因子的產生，如神經膠質細胞源性神經營養因子，其可進一步增強乙酰膽堿酯酶活性[28]，最終顯著改善阿爾茲海默癥模型大鼠的空間學習和記憶能力。此外，長期口服蜂王漿可以預防某些急性神經退行性病變，減輕神經炎癥，改善認知功能[40]。由此可見，蜂王漿作為一種潛在的功能食品，不僅可增強神經功能，還可改善阿爾茲海默癥患者的空間學習和記憶能力。

4 總結與展望

據測算，2020年全世界阿爾茲海默癥患者會超過5000 萬人，2050年這一數字預計將突破1.5 億。目前，這種疾病每年所造成的經濟負擔約為1 萬億美元，而到了2030年，該費用將增加一倍[41]。顯然，阿爾茲海默癥已成為當前人類社會所面臨的重要公共衛生挑戰之一。在過去幾十年里，各種各樣的藥物被用以長期治療阿爾茲海默癥，但效果并不理想且副作用明顯，如血管源性水腫、微出血和神經元過度活躍等[42]。因此，科學界也開始將阿爾茲海默癥的預防作為重點進行研究，開發相應的藥品或功能食品。蜂王漿作為一種天然功能食品，其潛在的預防或治療阿爾茲海默癥的作用，逐漸被人們所認可[43]。本文通過總結蜂王漿拮抗Aβ 的生成和聚集、降低膽固醇水平、緩解氧化應激、增強神經元功能、調節胰島素與受體的結合水平等方面的作用，對蜂王漿輔助預防和治療阿爾茲海默癥的作用機制進行了綜述。以期為進一步研究蜂王漿及其有效成分對阿爾茲海默癥的作用機制，提供試驗設計思路，并有利于未來新型蜂王漿類保健品或藥品的開發。