不可或缺，還是無足輕重
——胃癌新輔助化療爭議的探討

朱曉東 陳思元

（復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科-復旦大學上海醫學院腫瘤學系 上海 200032）

胃癌位列全球癌癥發病率第五位、死亡率第三位［1］。中國國家癌癥中心2019年癌癥報告顯示，2015年我國胃癌發病率為29.31/10萬，位列第二；死亡率為21.16/10萬，位列第三［2-3］。胃癌患者的總生存時間與其分期密切相關，亞洲國家Ⅱ期胃癌的5年生存率達70%，但Ⅲ～Ⅳ期患者5年生存率急劇下降。目前，我國初治胃癌約80%屬于進展期和晚期［4-5］，5年生存率35.9%，而日本和韓國胃癌的5年生存率分別為60.3%和68.9%［6］。這與中國早期胃癌的診治率（＜20%）遠低于日本（70%）和韓國（50%）有關［7］。早期診斷和治療是提高胃癌患者生存的重要途徑，但考慮到我國胃癌早篩早診尚處發展階段，早診率短期內無法顯著提高，我國胃癌患者5年生存率的提高很大程度上取決于如何使進展期胃癌患者生存得到提高。

對于進展期胃癌，根治性R0切除術是唯一的治愈手段，根治術的完成度對生存期有至關重要的影響。我國胃腸腫瘤外科聯盟的數據顯示，2014—2016年接受胃癌手術治療的患者中，19.5%為早期胃癌，70.8%為進展期胃癌，9.7%為晚期胃癌［8］，可見外科手術在進展期胃癌中的重要地位。因此提高進展期胃癌的R0切除率，從而提高胃癌治愈率，延長總生存時間（overall survival，OS）和無病生存時間（disease free survival，DFS）是進展期胃癌研究關注的重點之一。在給定的區域，若手術水平穩定，胃癌分期構成比恒定的情況下，增加有效的術前干預手段是提高R0切除率最常見的策略。

新輔助治療/圍手術期化療新輔助治療是對可切除的腫瘤在術前給予的綜合治療措施，通常包括化療、放療或放化療，在頭頸部腫瘤、乳腺癌、直腸癌等惡性腫瘤中取得了巨大成功。新輔助治療能較早開始全身治療，利于控制和消滅微小轉移灶；幫助指導術后方案選擇［9］；使治療期間迅速進展轉移的不宜手術患者避免了無意義的手術。

胃癌新輔助治療的發展歷程

（1）圍手術期化療對比單純手術的經典研究發表于2006年的英國MAGIC研究［10］是胃癌新輔助化療發展的里程碑，該研究首次表明，在可切除胃癌、食管胃交界處癌（G/GEJ）或下段食管癌患者中，與單純手術對比，手術聯合圍手術期ECF方案化療（表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶）顯著延長患者生存，5年OS提 高13.3%（36.3%vs.23.0%，P=0.009）。之后，法國的隨機對照FNCLCC/FFCD 9703試驗［11］也證實圍手術期PF方案（氟尿嘧啶聯合順鉑）對比單純手術可顯著改善胃食管癌患者生存時間，5年OS提高14%（38%vs.24%，P＜0.02）。MAGIC研究和FFCD 9703試驗確立了圍手術期化療在歐洲國家進展期胃癌治療中的重要地位。

（2）提高圍術期化療強度的研究ECF系列方案成為圍手術期治療標準后，德國學者致力于探索提高化療強度以進一步提高療效。FLOT4-AIO研究對比了FLOT方案（氟尿嘧啶+奧沙利鉑聯合多西他賽）及ECF/ECX方案（表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶滴注或口服卡培他濱）圍手術期化療的差異［12-13］，證實FLOT方案中位DFS（30個月vs.18個月，P=0.0036）和中位OS（50個月vs.35個月，P=0.012）均顯著優于ECF/ECX方案。

由于兩藥聯合方案療效及安全性數據的積累，及OE05等研究中蒽環類聯合方案并未優于CF方案［14］，且含蒽環類方案不良事件較多，2016年NCCN指南將ECF和改良ECF方案從1類證據降級為2B類證據，不再作為新輔助化療的首選方案。2018年V1版進一步更新：肯定了氟尿嘧啶和奧沙利鉑的首選地位，增加FLOT方案為1類推薦，去除ECF和改 良ECF方案［15］。

圍手術期化療與輔助化療盡管高級別的證據已證實圍手術期化療較單純手術的生存優勢，但是否優于手術聯合輔助化療并不明確。ACTS-GC研 究［16］中S-1單藥輔助 治 療的5年OS較單 純 手術提高10.6%（71.7%vs.61.1%），CLASSIC研究［17］中XELOX輔 助 化 療5年OS提 高9%（78%vs.69%）。僅從5年OS數據來看，似乎即使單純手術組也均優于MAGIC（36.3%）、FNCLCC/FFCD 9703（38%）和FLOT4-AIO（45%）研究中圍手術化療方案組。但需注意的是，以上兩類研究入組人群存在極大差異，兩項亞洲的術后輔助化療研究人群均為完成D2根治術、術中腹腔灌洗液游離癌細胞陰性、確證達到R0切除的患者，而圍手術期化療研究中包含影像學評估可切除但實際未完成根治術的患者，這部分人群會大大拉低總體生存數據。因此，單純從數值上比較術后輔助化療同圍手術期化療的生存數據并不合理。

圍手術期/術前化療對比輔助化療的研究盡管ACT-GC和CLASSIC研究后，D2根治術后輔助化療已成為亞洲進展期胃癌的標準治療，但在新輔助化療方面的探索也從未停止，只是多為小樣本的Ⅱ期單臂試驗［18-21］。直到近幾年，亞洲陸續報道了幾項大型Ⅲ期研究，旨在探索圍手術期化療是否優于手術聯合輔助化療模式。

（1）術后替吉奧（S-1）單藥輔助化療基礎上增加術前化療的研究2018年報道的日本Ⅲ期JCOG 0501研究［22-23］，針對Borrmann 4型和直徑≥8 cm的巨大3型臨床可切除胃癌，新輔助化療組術前給予兩周期S-1和順鉑（SP）方案，兩組術后方案均為S-1輔助化療1年。遺憾的是，SP新輔助化療對比輔助化療未能改善患者生存（3年OS：60.9%vs.62.4%）。

2019年 韓國PRODIGY研究［24］中G/GEJ癌 患者隨機接受多西他賽加奧沙利鉑加S-1（DOS）新輔助化療及術后S-1輔助化療或單純手術加S-1輔助化療。該研究達到首要終點，新輔助化療顯著改善患者3年DFS（66.3%vs.60.2%，P=0.023），亞組分析顯示臨床ⅢB及ⅢC期獲益更顯著，但總體OS差異無統計學意義（P=0.3383）。（2）圍手術期化療對比術后輔助化療的研究三臂RESOLVE試驗是迄今為止我國最大的胃癌新輔助化療對比術后輔助化療的研究［25］，主要目的之一是評估SOX圍手術期化療對比XELOX輔助化療的優效性，首要終點3年DFS以SOX圍手術期化療顯著優于XELOX輔助化療（P=0.045），但同SOX術后輔助化療相比，差異無統計學意義。總體OS結果尚未公布。

國內另一項RESONANCE研究早期結果也在2020年初公布［26］，其研究設計與RESOLVE研究相似，旨在評估SOX圍手術期化療對比SOX輔助化療在G/GEJ癌患者中的療效。初步結果顯示了SOX新輔助化療組優越的R0切除率和病理完全緩解（pathologic complete remission，pCR）率，生存結果仍在隨訪中。

圍手術期/術前化療對比術后輔助治療的優劣勢分析縱觀胃癌圍手術期/術前新輔助化療的發展（表1），雖然術前化療有一些優勢，但總體獲益仍值得探討。我們對術前化療的利弊進行下權衡。

表1 胃癌圍手術期化療/新輔助化療的重要Ⅲ期臨床研究匯總Tab 1 Summary of important phaseⅢclinical trials of perioperative chemotherapy/neoadjuvant chemotherapy for gastric cancer

術前化療優勢

（1）降期MAGIC研究中，術前化療較直接手術組顯著降低T分期（≤T2：51.7%vs.36.8%，P=0.002）和N分期（≤N1：84.4%vs.70.5%，P=0.01）。FFCD 9703研究同樣觀察到降期趨勢尤其是N（N0：33%vs.20%）分期。PRODIGY研究DOS方案帶來了10.4%的pCR率。JCOG0501研究新輔助化療使51.0%的患者腫瘤退縮超1/3。RESOLVE研究中SOX新輔助化療對比XELOX及SOX輔助化療T分期（≤T2：25.61%vs.10.54%vs.11.07%，P＜0.001）和N分 期（N0：37.71%vs.16.93%vs.20.25%，P＜0.001）顯著降低。RESONANCE研究中患者降期率為46.4%，pI期比例顯著提高（47.6%vs.6.6%）。FLOT4-AIO研 究 中，FLOT方 案 組ypT1分期的比例更高（25%vs.15%，P=0.0008）。說明術前化療降期確切，且高強度方案降期似更明顯。

（2）提高R0切除率新輔助化療后降期可提高R0切除率，FFCD 9703（84%vs.74%，P＜0.04）、PRODIGY（96.4%vs.85.8%，P＜0.0001）和RESONANCE（94.8%vs.83.8%，P=0.0001）研 究中R0切除率改善均有統計學意義，提升均在10%左 右。MAGIC（69.3%vs.66.4%）、JCOG0501（74.2%vs.65.7%）和RESOLVE（92.88%vs.86.47%）研究中R0切除率也有提高趨勢。說明術前化療能提高R0切除率，而FLOT4-AIO的數據（85%vs.78%，P=0.0162）提示化療強度提高似能進一步提高R0切除率。

（3）術前化療完成度更高MAGIC研究中，圍手術期化療組相同方案術前化療完成度高于術后化療（86%vs.41.6%），FFCD 9703研究也觀察到相同結果，圍手術期術前化療≥2周期完成度為87%，相同方案術后化療≥3周期完成度僅為36%。如果說這兩項研究術后化療完成度低可能與接受過術前 化 療 有 關，RESOLVE和RESONANCE研 究 則更清晰地展示了圍手術期化療較術后輔助化療有更高的完成度。RESOLVE研究中SOX圍手術化療組術前完成度為61.42%，術后化療≥4周期完成度為61.72%，而XELOX、SOX術后輔助化療組≥4周期完成度分別只有44.93%和42.65%。RESONANCE研究中圍手術期化療整體完成度也高于輔助化療（53.2%vs.47.7%），其中術前完成度達91.9%。PRODIGY和JCOG0501則證明，與術后單藥S-1輔助化療對比，術前較強的化療方案完成度也更高。PRODIGY研究顯示，圍手術期化療組術前DOS、術后S-1完成度分別為89.9%和83.3%，而S-1輔助化療組完成度為84.0%。JCOG0501研究中圍手術期化療術前SP和術后S-1完成度分別為86.8%和63.4%，S-1輔助化療組完成度為66.0%。可見，術前患者體能狀況較佳，化療完成度較術后更高，且更能耐受強度較大的化療。

術前化療劣勢

（1）過度治療新輔助治療存在因過度分期導致過度治療的風險。目前pT1N0及低危pT2N0的胃癌患者術后輔助化療并無確切獲益證據，所以無需輔助化療。這些患者接受新輔助治療則導致過度治療。MAGIC研究中，單純手術組pT1比例為8.3%，pN0為26.9%，基于入組平衡，估算圍手術期化療組有近10%的患者過度治療。FFCD 9703研究中，單純手術組pT1-2和pN0患者分別占32%和20%，保守估計過度治療比例近10%。RESOLVE研究中XELOX和SOX輔助化療組T1比例分別為3.51%和4.11%，N0比 例 分 別 為16.93%和20.25%，估計過度治療比例超過5%。PRODIGY研究中，術后輔助化療組pⅠ期占11%，RESONANCE研究中該比例為6.6%，基于組間平衡推斷新輔助化療組也包含相當百分比的Ⅰ期患者。總體來看，新輔助化療可能帶來5%～10%的過度治療，若選擇T分期及N分期較高的患者，則過度治療的風險會降低。

（2）延誤手術新輔助治療的另一顧慮是延誤手術。MAGIC研究中，圍手術化療組未接受手術患者比例略高于單純手術組（6.1%vs.2.4%）。FFCD 9703研究中圍手術化療組未手術比例為3.5%（4/113），其中3例為疾病進展的不宜手術患者，單純手術組中0.9%未接受手術。PRODIGY研究中，圍手術期化療組6.7%的患者未接受手術，可能與術前2.1%的患者疾病進展有關，輔助化療組手術率為100%。JCOG0501研究圍手術期化療組未手術比例也高于輔助化療組（7.95%vs.1.34%），3.3%（5例）的患者為疾病進展不宜手術。RESOLVE研究中圍手術期化療組未手術比例為13.65%，高于XELOX（2.61%）和SOX（3.24%）輔助化療組，細節暫不詳。但并非所有研究中新輔助化療后未手術比例都更高，如RESONANCE研究圍手術期化療組未手術比例就略低于輔助化療組（2.1%vs.3.5%）。另 外，FLOT4-AIO研 究 中FLOT組和ECX/ECF組的未手術率都很低（3.1%vs.5.3%）。總體來說，新輔助化療導致部分患者未能按計劃接受手術，但也使快速進展為遠處轉移的患者避免了無意義手術，除去這部分患者，手術延誤比例整體較低。所以，密切復查評估以發現那些疾病進展且無遠處轉移的患者并及時手術能最大化降低新輔助化療延誤手術的風險。

（3）是否增加手術并發癥在PRODIGY、JCOG0501、RESOLVE和RESONANCE的 研 究中，圍手術期治療模式均未增加手術相關并發癥，與輔助化療模式相比，術后30天死亡率、住院時間及其他并發癥差異均無統計學意義。

新輔助治療/圍手術期化療的權衡從上述研究可見：新輔助化療和術后輔助化療對OS的確切獲益尚未被證實，但PRODIGY和RESOLVE研究已證明圍手術期化療能改善DFS，JCOG0501研究在非印戒細胞癌中發現，新輔助化療有獲益趨勢（3年OS率：74.2%vs.62.3%）。總體而言，圍手術期化療與輔助化療的生存相當或呈現提高趨勢。綜上所述，新輔助化療有降期和提高R0切除率的優勢，可使臨界可切除或R0切除存在困難的患者提高根治率，且術前化療完成度更高、不增加手術并發癥，如果能控制過度治療和延誤手術的風險，圍術期化療將成為進展期胃癌患者的優選策略。

最后，比較東西方的圍術期研究。胃癌新輔助化療后最終是否達到R0切除與以下因素相關：（1）胃癌分期；（2）術前化療療效（部分和化療強度有關）；（3）手術技術水平。就當前資料而言，東方國家的D2根治技術水平整體優于西方國家，因而部分西方國家完不成的根治術可能在東方國家完成（圖1）。分期較早的患者，無需降期直接手術即能夠達到D2根治，此時新輔助治療獲益有限，術后按病理分期決定是否輔助化療，能避免過度治療及延誤手術的風險。分期相對較晚的患者，新輔助化療將腫瘤退縮至可R0切除的狀態，提高了根治率，同時過度治療及延誤的手術風險也比較低，可揚長避短。由于手術技術方面的原因，歐美國家新輔助化療能夠獲益的人群相對亞洲國家會廣泛。而分期過晚的患者，即使很強的術前化療也不能逆轉無法R0切除的狀態，同樣獲益有限。可見新輔助治療對早期胃癌患者可能是畫蛇添足，但對偏晚的患者則是雪中送炭，難點在于度的把握。

圖1 影響新輔助化療結局的因素Fig 1 Factors affecting the outcome of neoadjuvant chemotherapy

我們從國內外各大指南對新輔助化療的不同推薦人群中可體會到東西方的差異：歐洲ESMO胃癌指南推薦＞T1N0的患者接受新輔助化療［27］；美國NCCN指南推薦T2-4/N0-3/M0的進展期胃癌首選新輔助化療［28］；中國臨床腫瘤學會（CSCO）胃癌指南1級推薦T3-4a/N1-3/M0食管胃結合部癌進行新輔助化療［29］；而日本《胃癌治療指南》僅推薦新輔助化療用于高度淋巴結轉移的可切除患者［30］。

結語近年胃癌新輔助化療越來越受到關注，與單純手術相比，新輔助化療有生存獲益；與術后輔助化療相比，新輔助化療的總生存獲益雖暫未確定，但降期、提高R0切除率、更好的化療完成度是明確的，同時可能存在過度治療和一定程度延誤手術的風險。在分期偏晚（尤其是T3-4N+）的進展期胃癌中，新輔助化療更有可能揚長避短、提高獲益。如何避免畫蛇添足，真正做到雪中送炭，對度的把握是一門藝術。

隨著靶向和免疫治療藥物的發展，各種術前聯合方案也在積極探索中。新輔助化療正在往愈發高效、精準和聯合免疫的方向發展。RAMSES/FLOT7研究顯示術前FLOT聯合雷莫蘆單抗可進一步提高食管胃癌的R0切除率［31］；DANTE研究將FLOT與阿替利株單抗（atezolizumab）聯合使用，提示安全性可行［32］。HER2陽性胃癌中，FLOT+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗顯示出較高的pCR率［33］，化療+抗HER2聯合免疫治療的強強聯合模式也初步展現了出色的客觀緩解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率［34-35］。可見未來胃癌新輔助化療一定是在精準醫療的指導下，合理聯合化療、靶向治療和免疫治療，以尋求術前治療療效最大化，最大程度提高胃癌根治率，延長患者生存。

致謝感謝前賽諾菲醫學部陳萌在收集和整理數據中提供幫助。

作者貢獻聲明朱曉東文章結構設計，數據獲取和分析解讀，論文撰寫和修訂。陳思元數據獲取和分析解讀，論文撰寫和修訂，制圖。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。