2型糖尿病并發周圍神經病理性疼痛的患病率及危險因素分析

楊慧芳，魏碧玉，高明龍

隨著全球經濟的不斷發展，糖尿病(diabetes mellitus，DM)已達到流行病程度。據估計，2045年全球DM患病人數將由2017年的4.25億上升到6.28億[1]，并且DM伴隨的并發癥也越來越多。糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy, DPN)是DM最常見的并發癥之一[2]，其中糖尿病周圍神經病理性疼痛(diabetic peripheral neuropathic pain, DPNP)被稱為DPN的一種變體，以從下至上、從遠端至近端的雙側肢體對稱性疼痛為特征，常表現為燒灼痛、電擊樣痛、刺痛、異常接觸痛，尤夜間更重，導致睡眠障礙、焦慮抑郁、生活質量下降并顯著增加醫療費用和心理負擔[3-5]。國外研究報道，與DPNP相關的額外費用每人每年可達6000美元[6]。但目前臨床醫師對于DPNP的診斷和治療仍存在缺陷[7]。有研究發現，25%的患者出現疼痛癥狀但沒有神經病變的證據[8]，而20%的周圍神經性疼痛患者沒有神經系統癥狀，72%的患者雖因疼痛咨詢但真正參與臨床一線治療的不足40%[9]。已有很多研究證明，血糖控制不良、脂質代謝紊亂、病程、吸煙、肥胖等是DPN發生的危險因素[10]，但關于住院2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者發生DPNP患病率和危險因素的臨床研究很少。本研究通過探討住院的T2DM患者發生DPNP的患病率和相關危險因素，為降低DPNP的發生提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020-10至2021-02山西醫科大學附屬第二醫院的年齡≥18歲的住院T2DM患者資料260例。入選標準：(1)確診入院的T2DM患者；(2)符合DPN診斷標準；(3)符合DPNP診斷標準。排除標準：(1)合并肝、腎、肺、腦等重要器官疾病；(2)近3個月內發生過糖尿病酮癥酸中毒或急性并發癥；(3)臨床資料不全。本研究經醫院倫理委員會通過(倫理號：2016-71)，已在中國臨床研究注冊中心注冊(ChiCTR1800019190)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 收集患者的一般資料(性別、年齡、病程、身高、體重、BMI、吸煙史、飲酒史、家族史、學歷、合并高血壓、合并糖尿病視網膜病變、合并糖尿病腎病、合并心血管疾病、用藥情況、監測血糖情況、治療方案、體重管理、飲食控制和身體活動情況)和實驗室資料(HbA1c、空腹血糖、餐后2 h血糖、空腹C肽、餐后2 h C肽、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、尿素、肌酐、尿酸、尿微量白蛋白、尿肌酐和尿微量白蛋白肌酐比值)。

使用神經病理性癥狀和體征評分(LANSS)疼痛量表對患者進行評估，該問卷是經過驗證的有效且可靠的篩查工具，靈敏度為70.2%，特異性為96.6%[11]。(1)該問卷包括4個有關癥狀的問題，皮膚存在麻刺痛、針扎痛(是5分，否0分)，皮膚接觸異常敏感(是3分，否0分)，存在電擊痛、挑痛、爆發痛(是2分，否0分)，疼痛存在發熱或灼熱感(是1分，否0分)；(2)1個有關皮膚外觀的問題，疼痛部位存在色斑或顏色更紅(是5分，否0分)；(3)2個有關臨床檢查問題，疼痛部位存在痛覺超敏(是，僅疼痛部位存在痛覺超敏5分；否，無痛覺超敏0分)，疼痛和非疼痛部位痛閾相等(是，疼痛部位的痛閾有變化3分；否，兩個部位的感覺相同0分)。總得分≥12分說明神經病理性機制有可能造成疼痛，總得分<12分說明神經病理性機制不太可能造成疼痛。根據LANSS疼痛量表，將患者分為DPNP組(得分≥12分)129例和非DPNP組(得分<12分)131例。

2 結 果

2.1 一般資料 260例DPN患者，其中DPNP組129例，非DPNP組131例。兩組一般資料比較，病程、合并糖尿病視網膜病變和合并糖尿病腎病差異有統計學意義(P<0.05)，性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、家族史、學歷、合并高血壓、合并心血管疾病、用藥情況、監測血糖情況、治療方案、體重管理、飲食控制和身體活動差異無統計學意義(表1)。

表1 兩組糖尿病周圍神經病變患者一般資料比較 (n;%)

2.2 實驗室資料 兩組比較，HbA1c、HDL-C、尿微量白蛋白和尿微量白蛋白肌酐比值差異有統計學意義，空腹血糖、餐后2 h血糖、空腹C肽、餐后2 h C肽、總膽固醇、三酰甘油、LDL-C、尿素、肌酐、尿酸和尿肌酐差異無統計學意義(表2)。

表2 兩組糖尿病周圍神經病變患者實驗室資料比較

2.3 二元Logistic回歸分析 以組別為因變量(賦值：非DPNP組=0，DPNP組=1)，以病程、合并糖尿病視網膜病變、合并糖尿病腎病、HbA1c、HDL-C、尿微量白蛋白、尿微量白蛋白肌酐比值為自變量，二元Logistic回歸分析結果顯示，病程、合并糖尿病腎病、HbA1c、HDL-C、UACR是DPNP發生的危險因素(表3)。

表3 糖尿病周圍神經病變患者危險因素的二元Logistic回歸分析

3 討 論

DPNP是DM患者最常見的并發癥之一，嚴重影響患者的生活質量。目前，國內對于住院T2DM發生DPNP的患病率及危險因素研究很少，國外關于DPNP的流行病學研究表明，T2DM患者發生DPNP的患病率為17.9%～65.3%[12]，反映了不同研究中使用的診斷標準的差異。本研究患病率為49.6%，這與前期國外進行的大規模全國性人口研究的報道結果相符[12]。

DM患者發生DPNP病理生理機制是多方面且復雜的，包括疼痛傳導過程改變，上行傳導功能增強，下行抑制功能受損，還與背角神經元對低于閾值或正常刺激發生超敏反應(即中樞敏化)，擴大受體視野，激活興奮性神經遞質和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體從而引起Ca+通道異常開放，通過內啡肽、5-羥色胺和去甲腎上腺素降低對腦干的遞減抑制作用加重中樞性疼痛有關。但目前仍沒有DPNP的確切發病機制，總之是多種機制相互影響最終導致DPNP的發生[13]。目前仍缺乏有效的DPNP預防和治療手段，因此，明確住院T2DM患者發生DPNP的危險因素，進行早期干預對降低DPNP的發生率是必要的。

本研究發現，病程是DPNP的危險因素，這與文獻[12，14-16]的研究結果一致。DM持續時間越長，發生DPNP的風險越高[17]。Huang等[18]也發現，DM患者發生微血管并發癥包括DPNP的風險也隨著病程的延長而增加。因此，對于臨床上病程長的患者需要早期篩查做到早期預防。

本研究中，DPNP患者中有41.1%合并糖尿病性腎病，差異有統計學意義，T2DM患者合并有糖尿病性腎病時，發生DPNP的可能性更大。這一結果在Jambart等[15]的發現中得到了證實。HbA1c可顯著影響DPNP的發病率，HbA1c每提升1個單位，導致DPNP的發生風險提升了17.9%。這與以往研究結果一致[19]，可能是由于慢性高血糖通過生成晚期糖基化終產物(advanced glycation end products, AGEs)，激活多元醇途徑，激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)等多種代謝途徑導致神經病變及病理性疼痛的發生。在一項關于T2DM患者的血糖控制與電生理變化關系研究中發現，平均HbA1c大于8.5%會極大地改變T2DM患者的神經傳導速度從而導致電生理變化更加惡化[18]。另一研究發現，血糖控制不佳將導致DPNP的發生[20]。因此，臨床上需要加強T2DM患者的血糖管理，良好的控制血糖是阻止DM發生并發癥的第一步，可減緩T2DM發展成DPNP的進程，降低DPNP的發生率[21]。

有研究發現，HDL-C與DM患者并發微血管病變(包括DPNP)有關[12，14]。本研究也發現低水平的HDL-C與DPNP的發生顯著相關，這可能與HDL-C降低導致內皮功能障礙，氧化應激增加和細胞因子異常有關。John等[22]對比臨床上DPNP和非DPNP患者之間的炎性反應，微血管反應性關系的研究中發現，DPNP患者的神經軸突反射相關血管舒張(NARV)，可溶性細胞間黏附分子(soluble intercellular adhesion molecule, sICAM)，C反應蛋白(c-reactive protein，CRP)升高，證明炎性反應和內皮功能障礙的標志物增加及神經軸突反射的保留在DPNP的發生發展中起重要的作用。

本研究患者中，男156例，女104例，其中發生DPNP的男性80例，女性49例，但并未發現性別與住院T2DM患者發生DPNP之間有統計學差異。這與Dipika等[23]的研究結果一致。但也有研究表明，女性是T2DM患者發生DPNP的重要預測因素。在約旦進行的一項研究發現，女性發生神經病變的概率是男性的2.45倍，而在尼日利亞進行的研究中也發現，發生神經病變的患者66.7%為女性[18]。 而Kamenov等[24]卻發現男性因承受的生活壓力更大，而比女性更容易早出現神經病變，出現不同研究結果可能與不同種族的不同人群有關。

多項研究表明，年齡是DPNP發生的危險因素[12，14，16]。年齡越大(年齡≥65歲)，DPNP發生的概率越高[15]。但本研究并未得出年齡與DPNP之間的關系。可能是由于本研究選取的T2DM患者年齡大多數在45～64歲，因此未得出年齡是DPNP的危險因素。有研究表明，肥胖(BMI≥30 kg/m2)可促進發生DPNP[12，14，15，25，26]。但也有研究證實BMI與DPNP之間不存在統計學差異[16]。本研究也未發現BMI與DPNP之間有統計學差異。此外，據報道，低體力活動也是DPNP發生的一個危險因素[27]。但是本研究尚未得出體育鍛煉與DPNP發生之間的關系，造成這種差異的原因可能是不同研究的樣本量，研究人群的種族，診斷標準和測量儀器等存在差異，因此還需要進一步研究來證實。本研究結果和文獻[16]基本一致，均未得出吸煙與DPNP之間有統計學差異。

綜上所述，本研究發現病程、合并糖尿病腎病、HbA1c、HDL-C、UACR是住院T2DM患者發生DPNP的獨立危險因素，提示臨床醫務工作者應篩選出具有這些危險因素的患者，積極干預生活方式以阻止病情進一步發展。這一研究結果可能為研究者進一步探索DPNP的發病機制提供有用的信息，從而對DM患者進行DPNP早期檢測和早期預防[28]。