基于高校教師四年體檢面板數據探討代謝性疾病對甲狀腺結節發生的影響研究

謝曉亮，鮑威，金紅昊，庹琳，柴曉媛

甲狀腺結節（thyroid nodules，TN）較為常見，臨床表現為甲狀腺增生、腫瘤、囊腫、炎癥等［1］。超聲檢查是篩查甲狀腺疾病首選的影像學方法［2］。我國甲狀腺結節平均患病率為32%［3-4］。盡管甲狀腺結節多為良性，惡性結節占比約為5%，但我國2004—2005年甲狀腺癌死亡率較1990—1992年上升了10%［1，5-6］。甲狀腺結節發生的影響因素較為復雜，傳統危險因素包括電離輻射、碘攝入量、年齡、遺傳因素等。近年學界研究發現，代謝因素（包括超重肥胖、血脂異常、糖代謝異常、高血壓、高尿酸血癥等）是甲狀腺結節發生的危險因素［7-11］。此外，職業因素、文化程度、精神心理壓力也是甲狀腺結節發生的重要誘因［4，12-13］。為此，本研究聚焦高校教師群體，探討代謝性疾病對甲狀腺結節發生的影響，對未來其甲狀腺結節和甲狀腺癌的早期預防與干預有重要的臨床意義。

本研究價值：

本研究聚焦北京市某高校教師群體，針對其代謝性疾病與甲狀腺結節的相關性展開深度分析，得出高校教師代謝性疾病、甲狀腺結節檢出率較高，且高血壓、高三酰甘油血癥、超重肥胖會導致高校教師甲狀腺結節發生率增加，為相關職業人群的慢性病防治提供了科學依據。從研究資料上，相較于既往研究觀測健康狀況時將樣本人群自我報告的疾病史作為代理操作變量的局限性，本研究基于長時間段的健康體檢客觀數據，提高了該領域研究的準確性和客觀性。從研究方法上，本研究基于面板數據的分析有助于提高研究結論的可靠性，也為面板數據模型在人群慢性病研究領域的應用提供借鑒。結節的相關性，有研究以社區人群為研究對象開展了初步探索，但鮮有聚焦高校教師群體的深度分析。此外，

回顧既往文獻可以發現，針對代謝性疾病與甲狀腺相關研究多基于橫斷面數據進行，由于代謝性疾病與甲狀腺結節發生率可能受到患者性別、年齡、生活方式、疾病史、家族史等個體因素的干擾，對其相關性尚無法進行更精準的推斷。

鑒于此，本研究基于高校教師連續4年的健康體檢面板數據（panel data），采用雙向固定效應模型（two-way fixed effect model），控制高校教師個體差異和時間趨勢的潛在干擾，以分析代謝性疾病對甲狀腺結節發生的影響效應。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集2015—2018年北京市某高校教師健康體檢的面板數據。由于每年校方統一組織教師在指定時間內參加健康體檢，并且將體檢資料與教師工號及身份證號綁定，因此，每年不存在同一名教師重復參加體檢的情況。

高校教師的健康體檢資料包括性別、年齡、身高、體質量、體質指數（BMI）、血壓（BP）、空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、血尿酸（SUA）、甲狀腺B超、肝臟B超等檢查結果。

1.2 檢查方法 要求參檢者體檢前3 d內不吃含脂過高或油炸性食物，勿飲酒，勿勞累，體檢前日晚保持7～8 h睡眠，24：00后禁食。體檢當日清晨參檢者行肝臟B超和甲狀腺B超檢查；抽取參檢者空腹肘靜脈血5 ml，將采集的血液標本送到實驗室檢測，以3 500 r/min離心3 min（離心半徑18.8 cm），保存血清并對血清實施常規性處理，采用氧化酶法測定TC、TG、FPG、SUA，直接法測定LDL-C、HDL-C。

1.3 指標判定標準 （1）高血壓：診室收縮壓（SBP）≥ 140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa） 和 /或 舒 張 壓（DBP）≥ 90 mm Hg［14］；（2）高總膽固醇血癥：TC≥5.2 mmol/L［15］；（3）高低密度脂蛋白膽固醇血癥：LDL-C≥3.4 mmol/L［15］；（4）高三酰甘油血癥：TG≥1.7 mmol/L［15］；（5）低高密度脂蛋白膽固醇血癥：HDL-C<1.0 mmol/L［15］；（6）糖代謝異常：FPG≥6.1 mmol/L［16］；（7）超重肥胖：BMI=體質量（kg）/身高2（m2），24.0 kg/m2≤BMI<27.9 kg/m2為超重，BMI≥28.0 kg/m2為肥胖［17］；（8）高尿酸血癥：正常嘌呤飲食狀態下，空腹SUA水平男性>420 μmol/L，女性>357 μmol/L［18］；（9）脂肪肝：根據肝臟B超影像學檢查，參照《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018更新版）》［19］診斷脂肪肝；（10）甲狀腺結節：根據甲狀腺B超影像學檢查，參照《甲狀腺及相關頸部淋巴結超聲若干臨床常見問題專家共識（2018版）》［2］診斷甲狀腺結節。

1.4 統計學方法

1.4.2 雙向固定效應模型 本研究所使用的面板數據為非平衡面板數據，時間跨度為4年。具體數據采集方式來自高校教師健康體檢，該項工作由校方統一組織安排，教師每年在指定時間參加體檢。分析數據中樣本量的年份間差異，主要是由于教師因各種緣由未參加體檢所致。經檢驗，流失樣本不存在系統性的特征，不會影響研究結論的內外部效度。

本研究將樣本人群甲狀腺結節檢出率影響因素的單因素分析中有統計學意義的自變量納入雙向固定效應模型，即分別將高校教師健康體檢中高血壓、高總膽固醇血癥、高三酰甘油血癥、高低密度脂蛋白膽固醇血癥、糖代謝異常、超重肥胖、脂肪肝檢出率作為自變量；將甲狀腺結節檢出率作為因變量；將教師個體特征包括性別、年齡作為控制變量。賦值情況見表1。

表1 變量定義及操作化說明Table 1 Variable definition and description for use

為排除高校教師個體之間、體檢年份之間難以觀測的異質性對分析結論造成的干擾。本研究在進行豪斯曼檢驗后，采用雙向固定效應模型進行分析，同時控制個體效應和時間效應。模型的基本形式如下：Yit=β0+β1X1it+β2X2it+β3X3it+β4X4it+β5X5it+β6X6it+β7X7it+β8ageit+β9genderit+λt+μi+εit，其中i、t分別為教師個體和體檢時間。Y為甲狀腺結節檢出率。X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7分別為高血壓、高總膽固醇血癥、高三酰甘油血癥、高低密度脂蛋白膽固醇血癥、糖代謝異常、超重肥胖、脂肪肝。age、gender分別為教師年齡、性別。λt為時間固定效應，具體處理為一系列表示年份的虛擬變量，控制了作用于高校教師健康狀況的時間趨勢，例如，多數慢病發病率會隨年齡增長而升高，從而影響教師的疾病史或前期健康狀況。μi為個體固定效應，同樣處理為一系列表示樣本個體的虛擬變量，控制了高校教師不隨時間變化的個體效應，例如，有糖尿病、高血壓、甲狀腺疾病等家族史的教師，其發病風險比其他教師更高。這些難以觀測的因素既會影響教師代謝性疾病的發生，也會直接影響教師甲狀腺結節的發生，如不加以控制會導致高估兩者之間的相關性。εit為隨機擾動項。以上分析采用Stata 15.0軟件進行，將回歸系數的顯著性水平設定為10%。

2 結果

2.1 基本情況 剔除個人信息和體檢結果不完整資料，4年累計獲得有效研究樣本4 725例次，其中，男性1 547例次（32.74%），女性3 178例次（67.26%）；年齡23～65歲，平均年齡（43.9±8.8）歲；甲狀腺結節檢出2 413例次。不同年份參檢教師性別構成比比較，差異無統計學意義（χ2=0.447，P>0.10），見表2。

表2 不同年份參檢教師性別構成情況〔n（%）〕Table 2 Sex-specific distribution of the faculty of a university attending the health check-up by year，2015—2018

2.2 代謝性疾病與甲狀腺結節檢出率的性別、年齡分布特征 以2018年樣本人群健康體檢數據為例，甲狀腺結節檢出率為56.95%（684/1 201），代謝性疾病檢出率由高到低依次為：血脂異常50.79%（610/1 201）〔其中高低密度脂蛋白膽固醇血癥為30.64%（368/1 201）、高總膽固醇血癥為28.98%（348/1 201）、高三酰甘油血癥為25.31%（304/1 201）、低高密度脂蛋白膽固醇血癥為11.82%（142/1 201）〕、超重肥胖為42.96%（516/1 201）、脂肪肝為33.64%（404/1 201）、高血壓為17.24%（207/1 201）、高尿酸血癥為12.07%（145/1 201）、糖代謝異常為8.08%（97/1 201）。

男性和女性甲狀腺結節、高總膽固醇血癥檢出率比較，差異無統計學意義（P>0.10）；男性高血壓、高低密度脂蛋白膽固醇血癥、高三酰甘油血癥、低高密度脂蛋白膽固醇血癥、糖代謝異常、超重肥胖、高尿酸血癥、脂肪肝檢出率均高于女性，差異有統計學意義（P<0.01），見表3。

表3 2018年高校教師代謝性疾病和甲狀腺結節檢出率的性別分布情況〔n（%）〕Table 3 Sex-related detection rates of metabolic diseases and thyroid nodules among the faculty of a university in 2018

不同年齡段高校教師低高密度脂蛋白膽固醇血癥檢出率比較，差異無統計學意義（P>0.10）。不同年齡段高校教師甲狀腺結節、高血壓、高總膽固醇血癥、高低密度脂蛋白膽固醇血癥、高三酰甘油血癥、糖代謝異常、超重肥胖、高尿酸血癥、脂肪肝檢出率比較，差異均有統計學意義（P<0.01）；采用Bonferroni調整P值法進行多重比較，進一步分析發現，中生代教師（41～50歲）和資深教師（≥51歲）甲狀腺結節、高血壓、糖代謝異常檢出率高于青年教師（≤40歲），差異均有統計學意義（P<0.05）。資深教師（≥51歲）甲狀腺結節、高血壓、高總膽固醇血癥、高低密度脂蛋白膽固醇血癥、高三酰甘油血癥、糖代謝異常、超重肥胖、高尿酸血癥、脂肪肝檢出率高于青年教師（≤40歲）和中生代教師（41～50歲），差異均有統計學意義（P<0.05），見表4。

表4 2018年高校教師代謝性疾病和甲狀腺結節檢出率的年齡分布情況〔n（%）〕Table 4 Age-related detection rates of metabolic diseases and thyroid nodules among the faculty of a university in 2018

2.3 甲狀腺結節組和非甲狀腺結節組一般資料比較甲狀腺結節組和非甲狀腺結節組TC、HDL-C、SUA水平，低高密度脂蛋白膽固醇血癥、高尿酸血癥檢出率比較，差異均無統計學意義（P>0.10）。甲狀腺結節組女性所占比例，年齡，收縮壓、舒張壓、LDL-C、TG、FPG、BMI水平，以及高血壓、高總膽固醇血癥、高低密度脂蛋白膽固醇血癥、高三酰甘油血癥、糖代謝異常、超重肥胖、脂肪肝檢出率均高于非甲狀腺結節組，差異有統計學意義（P<0.05），見表5。

表5 甲狀腺結節組和非甲狀腺結節組一般資料比較Table 5 Univariate analysis of influencing factors of thyroid nodules in the faculty of a university

2.4 代謝性疾病對甲狀腺結節檢出率的影響 以甲狀腺結節檢出率為因變量，模型1～7分別納入高血壓、高總膽固醇血癥、高低密度脂蛋白膽固醇血癥、高三酰甘油血癥、糖代謝異常、超重肥胖、脂肪肝檢出率為自變量進行回歸分析，模型8將上述自變量全部納入模型進行回歸分析。對比模型估計結果發現影響系數未發生較大的變化，表明該模型基本穩健。

從全模型估計結果可以發現，在控制高校教師性別、年齡影響的基礎上，高血壓、高三酰甘油血癥、超重肥胖檢出率對甲狀腺結節檢出率有不同程度的正向影響（P<0.10）。具體而言，首先，高血壓對甲狀腺結節檢出率具有正向影響，并通過10%顯著性檢驗，影響系數為0.033，表明患高血壓可引發甲狀腺結節檢出率升高3.3%；其次，高三酰甘油血癥對甲狀腺結節檢出率亦有正向影響，并通過10%顯著性檢驗，影響系數為0.026，表明患高三酰甘油血癥可導致甲狀腺結節檢出率上升2.6%；最后，超重肥胖與甲狀腺結節檢出率在1%水平下顯著正相關，影響系數為0.016，說明患超重肥胖可導致甲狀腺結節檢出率升高1.6%。而患高總膽固醇血癥、高低密度脂蛋白膽固醇血癥、糖代謝異常、脂肪肝對甲狀腺結節檢出率均無顯著性影響（P>0.10），見表6。

表6 代謝性疾病對甲狀腺結節檢出率影響的雙向固定效應分析結果〔β（SE）〕Table 6 Analysis of the strength of association between metabolic diseases and thyroid nodules using the two-way fixed effect models

3 討論

我國甲狀腺結節檢出率的元分析結果顯示，2008—2014年我國居民甲狀腺結節檢出率呈增長趨勢，平均檢出率為32.4%，女性檢出率（46.1%）顯著高于男性（31.5%），且隨年齡增長檢出率顯著遞增［4］。本研究發現2018年高校教師甲狀腺結節檢出率為56.95%（684/1 201），高于全國及北京社區居民甲狀腺結節檢出率［3-4，20］。本研究中甲狀腺結節檢出率隨年齡增長呈上升趨勢，青年教師（≤40歲）、中年教師（41～50歲）、資深教師（≥51歲）甲狀腺結節檢出率分別為45.18%、55.11%、70.98%；女教師甲狀腺結節檢出率（58.21%）高于男教師（54.41%），與既往研究結果一致［3-4］，說明我國高校教師已然成為甲狀腺結節的高發人群，其中，資深教師、女教師的發病風險更高。

本研究也發現高校教師血脂異常、超重肥胖、高尿酸血癥、脂肪肝檢出率居高，這是誘發心腦血管疾病的危險因素。其中，血脂異常檢出率（50.79%）明顯高于全國患病率（40.4%）［21］。超重肥胖（BMI≥24 kg/m2）檢出率（42.96%）略高于全國水平（42.0%）［21］。高尿酸血癥檢出率（12.07%）接近我國經濟發達地區患病率（12.5%）［22］。脂肪肝檢出率（33.64%）高于全國水平以及同質群體檢出率［23-25］，反映高校教師屬于心腦血管疾病的高危人群，其中，資深教師、男教師的發病風險更高。

需要說明的是，樣本人群高血壓、糖代謝異常檢出率（17.24%、8.08%）均低于全國患病率（27.90%、10.40%）［26-27］，分析其原因主要是由于本研究收集的研究資料為客觀測量數據，而非調查數據，雖然提高了研究的準確性和客觀性，但由于未能獲得疾病史資料，參檢教師中服用降壓、降糖、降脂、降尿酸等藥物且體檢指標達標的患者未被納入上述疾病的檢出范疇，由此導致檢出率低于實際患病率，這也是本研究的局限性之一。盡管如此，本研究結果仍顯示高校教師處于心血管疾病高風險狀態。

高校教師甲狀腺結節的高檢出率所反映的是既往危險因素累積作用的結果。國內外開展了許多有關甲狀腺結節病因及危險因素的研究，碘攝入量、硒攝入量、吸煙、性別、年齡、體質量、糖尿病、血脂、炎癥、血壓、脂肪肝、遺傳等諸多因素可能均影響甲狀腺結節的發生和發展［28］。顯然，在上述諸多病因及危險因素中，代謝紊亂占據“半邊天”。因此，國內外一些研究者探討了甲狀腺結節的流行情況與代謝指標的關系。GUO等［29］研究指出高血壓、糖尿病前期和糖尿病可能是我國中老年人甲狀腺結節發生的獨立危險因素。賴曉英等［7］基于30余萬例體檢人群數據分析顯示，年齡增長、超重/肥胖、血脂異常、血糖偏高及代謝綜合征（MetS）可能增加甲狀腺結節檢出的風險。國內一些研究也提示MetS及其個別組分是甲狀腺結節的獨立危險因素［8-9，30］。此外，韓國一項研究顯示MetS組分的數量與甲狀腺結節發生呈正相關，年齡、促甲狀腺激素、女性糖化血紅蛋白、男性腰圍被認為是甲狀腺結節發生的獨立預測因子［31］。土耳其一項前瞻性研究也得出了相似結論，認為MetS的個別組分可能在一定程度上影響甲狀腺結節的形成，其共同對甲狀腺產生累積效應，甲狀腺體積和甲狀腺結節的存在與MetS顯著相關，但是與促甲狀腺激素和胰島素抵抗無關［32］。然而，WANG等［33］研究卻發現胰島素抵抗在甲狀腺結節血管化的分布、結構和密度中起著重要作用，可能參與甲狀腺結節的生長和發展。

本研究有關甲狀腺結節影響因素的單因素分析結果顯示，高校教師代謝指標包括高血壓、高總膽固醇血癥、高低密度脂蛋白膽固醇血癥、高三酰甘油血癥、糖代謝異常、超重肥胖、脂肪肝以及女性、年齡增長，可能與甲狀腺結節的發生有關，為甲狀腺結節影響因素的流行病學研究提供了有益補充。此外，上述既往研究所得出的不同結論也提示臨床，鑒于胰島素抵抗是代謝性疾病共通的病理生理機制，胰島素抵抗在代謝性疾病與甲狀腺結節發生發展過程中的影響在未來研究還有待于進一步探索。

既往研究顯示，我國腦力勞動者甲狀腺結節檢出率高于體力勞動者［4］。不同職業人群甲狀腺結節患病率不同，專業技術人員顯著高于工人［12］。高學歷從業人員甲狀腺結節的患病率更高［3］。此外，還有研究顯示精神心理壓力成為甲狀腺癌的危險因素之一［7，13］。高知、高壓通常是腦力勞動者、專業技術人員、高學歷從業人員的共同職業特征，這也意味著甲狀腺結節的形成可能與工作環境（工作壓力及工作環境中的危險因素）相關。

高校教師是我國高等教育的寶貴財富，而高校教師的健康水平是我國教育發展的關鍵因素。調查顯示我國有將近83%、93%、89%的高校教師感受到不同程度的教學、科研和經濟壓力［34］。超過90%的高校教師感到有精神壓力，而且有1/3以上感到精神壓力非常大［35］。本研究聚焦高校教師群體，數據分析結果顯示超過一半的高校教師患有甲狀腺結節，且檢出率隨年齡增長而增加，高校教師已然成為甲狀腺結節的高發人群，尤其是資深教師、女教師的發病風險更高，亟需相關部門及教師個體引起高度關注。

考慮到不同體檢年份間、不同教師個體間可能存在健康狀況的差異，這些差異會對代謝性疾病與甲狀腺結節關系的估計結果產生干擾，從而影響分析的可靠性。基于此，本研究利用面板數據，采用雙向固定效應模型，控制教師個體和時間的潛在差異，分析代謝性疾病對甲狀腺結節發生的影響，結果顯示高血壓、高三酰甘油血癥、超重肥胖可導致高校教師甲狀腺結節檢出率增高3.3%、2.6%、1.6%，且有統計學意義。本研究驗證了代謝性疾病與甲狀腺結節的發生有關，同時進一步優化了研究結果的精準性。

本研究為更好地開展甲狀腺結節預防控制工作提供了科學依據。甲狀腺結節一般無明顯癥狀，甲狀腺B超在健康體檢中的應用有助于早期發現一些不易通過觸診發現的甲狀腺結節。根據本研究結果，首先，高校教師作為甲狀腺結節的高發人群，對于女性、高齡、高血壓、高三酰甘油血癥、超重肥胖者，應建議行甲狀腺B超早期篩查甲狀腺結節，有助于進行甲狀腺癌的早期臨床干預與治療。其次，對存在上述甲狀腺結節危險因素的高校教師，應采取積極的一級預防措施。具體來說，從高校組織層面，通過對高校教師工作壓力及工作環境中的危險因素進行積極干預，可以預防甲狀腺結節和甲狀腺癌的發生。高校管理者應重視和解決高校教師職業壓力過大的問題，創造適宜于教師學術職業健康良性發展的組織制度環境；加強對高校教師代謝性疾病的健康管理和健康促進，通過改善高校教師生活方式，積極控制血壓、血脂和體質量，有助于降低甲狀腺結節的發生率；對高校教師積極開展健康教育，提高甲狀腺結節患者的知曉率和治療率，提高教師的健康水平。從高校教師個體層面來說，教師應理性對待來自職稱晉升、績效考核等學術評價的職業壓力，加強心理疏導，做好情緒調節；教師還應發揮主觀能動性，關愛自身健康狀況，樹立正確的健康觀念，養成健康的生活方式。

作者貢獻：謝曉亮、鮑威進行文章的構思與設計；謝曉亮、鮑威、金紅昊、庹琳、柴曉媛進行研究的實施與可行性分析；謝曉亮、庹琳、柴曉媛進行數據收集；謝曉亮、金紅昊進行數據整理；謝曉亮、鮑威、金紅昊進行統計學處理，論文的修訂，負責文章的質量控制及審校；謝曉亮進行結果的分析與解釋，撰寫論文，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。